Porodní dávka hepatitidy B pro novorozence (HepB-BirD)

Studovat design:

Studie je nezaslepená, otevřená, non-inferiorita, randomizovaná kontrolovaná studie s poměrem účastníků 1:1 v každé skupině (design zůstal po celou dobu studie stejný a nebyly provedeny žádné změny metod schválených v protokol). Důvodem pro provedení studie jako otevřené studie je to, že matky nemohly být zaslepeny před informacemi o alokačním schématu a informace o vakcíně podávané kojencům nebylo možné před rodinou a rodiči zatajit. Další studie non-inferiority vakcíny v Pákistánu také používala podobný přístup v alokačním schématu Profil zkoušky Studie byla provedena v nemocnici terciární péče v městské oblasti od 15. března 2015 do 20. května 2016. Za předpokladu 25% míry opotřebení bylo do studie zařazeno 296 nastávajících matek, které byly rozděleny do dvou skupin, intervenční a kontrolní skupiny.

Účastníci pokusu:

Studovanou populací byli zdraví novorozenci narození zdravým ženám ve zdravotnickém zařízení. Tyto těhotné ženy byly registrovány pro ústavní porody v nemocnici Countess Dufferin Fund (CDF) v Hyderabadu. Nemocnice CDF Hyderabad je nemocnice terciární péče pro ženy a děti. Nemocnice se nachází v lidnatém centru města Hajdarábád a stará se o pacienty přicházející z městských částí města. Průměrná denní návštěva ambulantních pacientů v nemocnici je 200 žen. Průměrný počet porodů za den v nemocnici je 25.

Všechny ženy, které se zúčastnily prenatální poradny k rutinnímu vyšetření u gynekologa, byly hodnoceny podle následujících kritérií pro zařazení;

1. Donošené těhotné a registrované k porodu v nemocnici CDF Hyderabad 2.1. Absence chronického onemocnění (diabetes / tuberkulóza / hypertenze) 3.1. Žádný sérologický marker (HBs Ag) předchozí expozice hepatitidě B Kritéria zařazení pro matky a proces náboru Všechny ženy, které navštívily prenatální poradnu k rutinnímu vyšetření gynekologem, byly hodnoceny podle následujících kritérií pro zařazení;

1. Plně těhotná a registrovaná k porodu v nemocnici CDF Hyderabad
2. Absence chronického onemocnění (diabetes / tuberkulóza / hypertenze)
3. Žádný sérologický marker (HBs Ag) předchozí expozice hepatitidě B Před termínem porodu byly během návštěvy prenatální poradny tyto ženy osloveny a informovány o studii. Ti, kteří byli ochotni se zúčastnit, dostali souhlas k podpisu. Po informovaném souhlasu byla odebrána krev píchnutím do prstu a kapka krve byla nanesena na soupravu rychlého testování Abbot's Determine ® pro detekci povrchového antigenu hepatitidy B. Determine ® má senzitivitu (negativní prediktivní hodnotu) 98 % a specificitu (pozitivní prediktivní hodnotu) 100 % ve srovnání s Enzyme Link Immunosorbent Assay (96).

Výsledky byly interpretovány následovně;

• Dva červené pruhy znamenaly, že krev je pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B
• Jeden červený pruh znamenal, že krev je negativní na povrchový antigen hepatitidy B Ženy, které byly negativní na povrchový antigen hepatitidy B, byly poté zařazeny do intervenční nebo kontrolní skupiny (podrobnosti o metodice jsou uvedeny níže). Byli sledováni až do porodu a byli propuštěni z nemocnice se zdravým dítětem. Pokud jde o vakcínu podanou při narození, další výzkumníci také zapsali kojence jako subjekty testů vakcín(97)(98)(99). Kojenci byli také vybráni jako účastníci studie a vakcína proti hepatitidě B byla podávána kojencům ve studiích prevence přenosu hepatitidy B z matky na dítě (100).

Kritéria vyloučení pro novorozence:

Po porodu byly děti narozené v obou skupinách vyšetřeny vyškolenou porodní asistentkou pro následující kritéria;

1. Hmotnost, méně než 2000 gramů
2. Známky a příznaky horečnatého onemocnění/sepse
3. Vrozená malformace
4. Příznaky cyanózy
5. Dýchací potíže Sledováni byli novorozenci, kteří splnili zařazovací kritéria, tj. hmotnost vyšší než 2000 gramů a absence výše uvedených kritérií.

Zásah

Z periferních žil těchto zdravých novorozenců byl odebrán 1 cm3 intravenózní krve. Krev byla okamžitě odstředěna a sérum bylo umístěno do plastové nádoby označené jedinečným identifikačním číslem. Nádoby na sérum byly zmraženy a poté odeslány pomocí nádoby s chladícím řetězem do laboratoře Pákistánské lékařské výzkumné rady v Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi. Sérum bylo testováno na protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B na soupravě Enzyme Immunoassay (EIA) DS-EIA-Anti-HBsAg, vyráběné společností DSI S.r.I (Itálie).

Po získání vzorku krve byla kojencům narozeným matkám v intervenční skupině podána rekombinantní vakcína proti hepatitidě B od GSK ® ENGERIX 10 mikrogramů (µgm), intramuskulárně do anterolaterální části kteréhokoli ze stehen. Po této porodní dávce hepatitidy B následovala orální vakcína proti obrně s nulovou dávkou podle zásad nemocnice. Kojencům narozeným matce v kontrolní skupině byla podána orální vakcína proti obrně podle zásad nemocnice.

Následné očkování u obou skupin kojenců bylo provedeno podle rozšířeného programu očkovacího plánu v Pákistánu.

Po propuštění z nemocnice byly obě skupiny dětí sledovány až do dokončení třetí dávky vakcíny proti záškrtu - černému kašli, tetanu - hemofilové chřipce typu B - hepatitidě B - pneumokokové (DPT-HiB-HBV-PCV) nabízené v rámci Rozšířeného programu dne Imunizace. Sledování bylo provedeno s pečovateli v 6., 10. a 14. týdnu, sledování začalo v 8. týdnu a doba sledování byla až 10 týdnů po 3. injekci vakcíny DPT-HiB-HBV-PCV. Po propuštění matek z nemocnice byly rodičům zaslány předem připravené krátké textové zprávy (SMS), které jim připomínaly termín porodu dle očkovacího kalendáře. Jeden den po termínu očkování byl zavolán telefonát, aby se potvrdilo, že dítě bylo očkováno nebo ne. Rodiče byli osloveni po osmi týdnech od posledního očkování vakcínou DPT-HiB-HBV-PCV. Byli požádáni, aby přivezli dítě do nemocnice na kontrolní krevní test, aby se vyhodnotila přítomnost titru anti-HBs Ag-Ab v krvi. Při následné návštěvě byly děti zváženy a z periferních žil byl odebrán 1 cm3 žilní krve. Krev byla odstředěna a sérum bylo skladováno v plastové nádobě označené jedinečným číslem. Všechny vzorky byly poté zaslány v chladném řetězci do laboratoře Pákistánské lékařské výzkumné rady v Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi.

Intervenční skupina:

Čtyři (4) matky z intervenční skupiny byly před porodem převezeny do fakultní nemocnice. Základní krevní vzorky byly odebrány 144 dětem a byla podána porodní dávka. Během následného sledování počty buněk tří matek nereagovaly, po období tří měsíců byly prohlášeny za ztracené. Bylo zjištěno, že výchozí titr protilátek v séru čtrnácti kojenců je vyšší než 10 mIU/ml. Tyto děti nebyly sledovány. Jedno dítě zemřelo a rodiče pěti dětí odmítli pokračovat a neumožnili získat periferní kontrolní vzorek krve.

Kontrolní skupina:

V kontrolní skupině došlo k vysokému opotřebení účastníků studie. Třicet dva nastávajících matek se odmítlo zúčastnit studie, když jim bylo řečeno, že jejich děti nedostanou očkování proti hepatitidě B v porodní dávce. K tomuto úbytku došlo navzdory vysvětlení pokusu účastníkům kontrolní skupiny před zařazením. Fenomén vysokého opotřebení v kontrolní skupině je dobře známým a dobře zdokumentovaným efektem nezaslepené studie.

Hranice non-inferiority Ve studii non-inferiority, pokud je horní hranice 95% intervalu spolehlivosti menší než hranice non-inferiority, tj. delta (Δ), existují důkazy o případech non-inferiority (48). Ve fázi vývoje protokolu byla publikovaná literatura přezkoumána na séroprotektivní koreláty. Pro účely této studie jsme vypočítali Δ jako rozdíl v séroprotekci, který koreluje s nebo bez porodní dávky vakcíny proti hepatitidě B, a Δ pro tuto studii bylo stanoveno na 5 %. Výsledek studie stanovený v době návrhu protokolu se v průběhu studie nezměnil.

Velikost vzorku Ve studiích non-inferiority, kde je proměnná primární odpovědi dichotomická, se předpokládá, že četnost událostí u dvou intervencí je rovna p, tj.

p = p zásah = p kontrola. S tímto předpokladem se vzorec změní na pod(48); 2N = 4p (1-p) (Zα - Zβ)2 / Δ2 Stručné vysvětlení proměnných použitých v rovnici je uvedeno níže P = 0,957 (podíl dětí dosahujících séroprotektivních korelací) (104) Δ = 0,05 (5 %) Za = 2,57 (99% CI) Zβ = 0,89 (80% mocnina) Po vyřešení rovnice 2 N vyjde 228, tedy 1 N =114. Tedy získat odpověď na otázky položené ve studii; počet subjektů v jedné větvi studie je 114. Soud měl podle plánu skončit po posledním sledování