Hepatitis B-geboortedosis voor pasgeborenen (HepB-BirD)

Studie ontwerp:

De studie is een niet-geblindeerde, open-label, non-inferioriteit, gerandomiseerde, gecontroleerde studie met een deelnemersverhouding van 1:1 in elke groep (het ontwerp bleef hetzelfde tijdens de duur van de studie en er werden geen wijzigingen aangebracht in de methoden goedgekeurd in het protocol). De reden voor het maken van de studie als een open-label studie is dat moeders niet verblind kunnen worden door de informatie over het toewijzingsschema en dat de informatie over vaccins die aan baby's worden gegeven niet achtergehouden kan worden door familie en ouders. Een andere non-inferioriteitsvaccinproef in Pakistan maakte ook gebruik van een vergelijkbare benadering in het toewijzingsschema. Proefprofiel De proef werd uitgevoerd in een tertiair ziekenhuis in een stedelijk gebied van 15 maart 2015 tot 20 mei 2016. Uitgaande van een uitvalpercentage van 25%, nam het onderzoek 296 aanstaande moeders op voor toewijzing in twee groepen, een interventie- en een controlegroep.

Deelnemers aan de proef:

De onderzoekspopulatie bestond uit gezonde pasgeborenen van gezonde vrouwen, in een gezondheidsinstelling. Deze zwangere vrouwen waren geregistreerd voor institutionele bevallingen in het Countess Dufferin Fund (CDF) Hospital, Hyderabad. Het CDF Hospital Hyderabad is een ziekenhuis voor tertiaire zorg voor vrouwen en kinderen. Het ziekenhuis is gelegen in een dichtbevolkt centrum van de stad Hyderabad en is geschikt voor patiënten die uit de stedelijke gebieden van de stad komen. De gemiddelde dagelijkse poliklinische bezoeken aan het ziekenhuis zijn 200 vrouwen. Het gemiddelde aantal dagelijkse bevallingen in het ziekenhuis is 25.

Alle vrouwen die een prenatale kliniek bezochten voor een routineonderzoek door een gynaecoloog, werden beoordeeld op de volgende inclusiecriteria;

1. Voldragen zwanger en aangemeld voor bevalling bij CDF Hospital Hyderabad 2.1. Afwezigheid van een chronische ziekte (Diabetes / Tuberculose / Hypertensie) 3.1. Geen serologische marker (HBs Ag) van eerdere blootstelling aan hepatitis B Opnamecriteria voor moeders en wervingsproces Alle vrouwen die een prenatale kliniek bezochten voor een routineonderzoek door een gynaecoloog, werden beoordeeld op de volgende inclusiecriteria;

1. Voldragen zwanger en aangemeld voor bevalling bij CDF Hospital Hyderabad
2. Een afwezigheid van een chronische ziekte (Diabetes / Tuberculose / Hypertensie)
3. Geen serologische marker (HBs Ag) van eerdere blootstelling aan hepatitis B. Voorafgaand aan de uitgerekende datum voor de bevalling werden deze vrouwtjes tijdens hun bezoek aan de prenatale kliniek benaderd en geïnformeerd over het onderzoek. Degenen die bereid waren om deel te nemen, kregen een toestemmingsformulier om te ondertekenen. Na de geïnformeerde toestemming werd bloed verkregen door een vingerprik en werd een druppel bloed aangebracht op de Abbot's Bepaal ® sneltestkit voor detectie van hepatitis B-oppervlakteantigeen. De Bepaal ® heeft een sensitiviteit (negatieve voorspellende waarde) van 98% en een specificiteit (positieve voorspellende waarde) van 100%, vergeleken met de Enzyme Link Immunosorbent Assay (96).

De resultaten werden als volgt geïnterpreteerd;

• Twee rode balken betekenden dat bloed positief is voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen
• Enkele rode balk betekent dat bloed negatief is voor hepatitis B-oppervlakteantigeen Vrouwen die negatief waren voor hepatitis B-oppervlakteantigeen werden vervolgens toegewezen aan een interventie- of een controlegroep (details van de methodologie worden hieronder gegeven). Ze werden gevolgd tot ze bevielen en werden met een gezonde baby uit het ziekenhuis ontslagen. Voor vaccins die bij de geboorte worden gegeven, hebben andere onderzoekers ook baby's ingeschreven als proefpersoon voor de vaccinproeven(97)(98)(99). Zuigelingen zijn ook geselecteerd als proefdeelnemers en het hepatitis B-vaccin werd aan zuigelingen gegeven in onderzoeken om de overdracht van hepatitis B van moeder op kind te voorkomen(100).

Uitsluitingscriteria voor pasgeborenen:

Na de bevalling werden baby's geboren in beide groepen onderzocht door een getrainde vroedvrouw op de volgende criteria;

1. Gewicht, minder dan 2000 gram
2. Tekenen en symptomen van met koorts gepaard gaande ziekte/sepsis
3. Aangeboren misvorming
4. Tekenen van cyanose
5. Ademhalingsproblemen De pasgeborenen die voldeden aan de inclusiecriteria, d.w.z. een gewicht van meer dan 2000 gram en afwezigheid van bovengenoemde criteria, werden opgevolgd.

Interventie

Er werd één cc intraveneus bloed afgenomen uit de perifere aderen van deze gezonde pasgeborene. Het bloed werd onmiddellijk gecentrifugeerd en het serum werd in een plastic container gedaan, gelabeld met een uniek identificatienummer. De serumcontainers werden ingevroren en vervolgens met behulp van een koudeketencontainer naar het laboratorium van de Pakistan Medical Research Council in het Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi gestuurd. Het serum werd getest op anti-hepatitis B-oppervlakteantigeen-antilichaam op Enzyme Immunoassay (EIA) kit DS-EIA-Anti-HBsAg, vervaardigd door DSI S.r.I (Italië).

Na het afnemen van een bloedmonster kregen baby's van moeders in de interventiegroep GSK's ® recombinant hepatitis B-vaccin ENGERIX 10 microgram (µ gm), intramusculair toegediend in het anterolaterale deel van een van beide dijen. Deze geboortedosis hepatitis B werd gevolgd door een nuldosis oraal poliovaccin volgens het ziekenhuisbeleid. Baby's van de moeder in de controlegroep kregen oraal poliovaccin volgens het ziekenhuisbeleid.

Daaropvolgende vaccinaties bij beide groepen zuigelingen werden toegediend volgens het uitgebreide programma op het immunisatieschema in Pakistan.

Na ontslag uit het ziekenhuis werden beide groepen kinderen gevolgd tot de voltooiing van de derde dosis difterie - kinkhoest tetanus - hemophilus griep type B - hepatitis B - pneumokokkenvaccin (DPT-HiB-HBV-PCV) aangeboden onder het uitgebreide programma op Immunisatie. De follow-up vond plaats met zorgverleners na 6, 10 en 14 weken, de follow-up begon na 8 weken en de duur van de follow-up was tot 10 weken na de 3e injectie van het DPT-HiB-HBV-PCV-vaccin. Nadat de moeders uit het ziekenhuis waren ontslagen, werden voorgevormde korte tekstberichten (sms) naar de ouders gestuurd om hen te herinneren aan de uitgerekende datum volgens het vaccinatieschema. Een dag na de uitgerekende datum van de vaccinatie werd er gebeld om te bevestigen of het kind al dan niet was ingeënt. De ouders werden acht weken na de laatste DPT-HiB-HBV-PCV-vaccinatie benaderd. Ze werden verzocht het kind naar het ziekenhuis te brengen voor een vervolgbloedonderzoek om de aanwezigheid van anti-HBs Ag-Ab-titer in het bloed te evalueren. Bij het vervolgbezoek werden de baby's gewogen en werd 1 cc veneus bloed uit de perifere aderen getrokken. Bloed werd gecentrifugeerd en serum werd opgeslagen in een plastic container met een uniek nummer erop. Alle monsters werden vervolgens in koelketen naar het laboratorium van de Pakistan Medical Research Council in het Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi gestuurd.

Interventiegroep:

Vier (4) moeders uit de interventiegroep werden voorafgaand aan de bevalling overgeplaatst naar een academisch ziekenhuis. Baseline bloedmonsters werden genomen van 144 baby's en de geboortedosis werd toegediend. Tijdens de daaropvolgende follow-up reageerden de celaantallen van drie moeders niet, na een periode van drie maanden werden ze als verloren voor follow-up verklaard. Baseline antilichaamtiter in serum van veertien baby's bleek hoger te zijn dan 10 mIU/ml. Deze kinderen werden niet gevolgd. Eén kind stierf en de ouders van vijf kinderen weigerden verder te gaan en lieten geen perifeer vervolgbloedmonster nemen.

Controlegroep:

Een hoge uitval van studiedeelnemers vond plaats in de controlegroep. Tweeëndertig aanstaande moeders weigerden deel te nemen aan het onderzoek toen ze te horen kregen dat hun baby's geen hepatitis B-vaccinatie zouden krijgen. Dit verloop vond plaats ondanks een uitleg van de proef aan de deelnemers aan de controlegroep, voorafgaand aan de inschrijving. Het fenomeen van hoge uitval in de controlegroep is een bekend en goed gedocumenteerd effect van een niet-geblindeerde studie.

Marge van non-inferioriteit Als in een non-inferioriteitsonderzoek de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval kleiner is dan de non-inferioriteitsmarge, d.w.z. delta (Δ), is er bewijs van gevallen van non-inferioriteit(48). Tijdens de ontwikkelingsfase van het protocol werd gepubliceerde literatuur beoordeeld op seroprotectie-correlaten. Voor deze proef hebben we de Δ berekend omdat het verschil in seroprotectie correleert met of zonder de geboortedosis van het hepatitis B-vaccin, en de Δ voor deze studie was vastgesteld op 5%. Het resultaat van de proef dat was vastgesteld op het moment van het opstellen van het protocol, werd tijdens de studie niet gewijzigd.

Steekproefomvang In de non-inferioriteitsonderzoeken, waar de primaire responsvariabele dichotoom is, wordt aangenomen dat het aantal voorvallen voor de twee interventies gelijk is aan p, d.w.z.

p = p interventie = p controle. Met deze aanname wordt de formule als onder(48); 2N = 4p (1-p) (Zα - Zβ)2 / Δ2 Een korte uitleg van de variabelen die in de vergelijking worden gebruikt, wordt hieronder gegeven P = 0,957 (percentage kinderen dat seroprotectie-correlaten bereikt) (104) Δ = 0,05 (5%) Zα = 2,57 (99% BI) Zβ = 0,89 (80% power) Na het oplossen van de vergelijking komt 2 N uit op 228, dus 1 N =114. Dus om het antwoord te krijgen op vragen die in de studie worden gesteld; het aantal proefpersonen in één tak van de studie is 114. De proef was gepland om te eindigen na de laatste follow-up