Доза при рождении гепатита В для новорожденных (HepB-BirD)

Дизайн исследования:

Исследование представляет собой неслепое, открытое, рандомизированное контролируемое исследование не меньшей эффективности с соотношением участников 1:1 в каждой группе (дизайн оставался неизменным на протяжении всего исследования, и не было внесено никаких изменений в методы, утвержденные в протокол). Причина для того, чтобы сделать это исследование открытым, заключается в том, что матерей нельзя было скрыть от информации о схеме распределения, а информацию о вакцинах, вводимых младенцам, нельзя было скрыть от семьи и родителей. В другом испытании вакцины не меньшей эффективности в Пакистане также использовался аналогичный подход к схеме распределения. Предполагая, что коэффициент отсева составляет 25%, в исследование были включены 296 будущих матерей, которые были разделены на две группы: экспериментальную и контрольную.

Участники судебного разбирательства:

Исследуемой популяцией были здоровые новорожденные, рожденные здоровыми женщинами в медицинском учреждении. Эти беременные женщины были зарегистрированы для стационарных родов в больнице Countess Dufferin Fund (CDF) в Хайдарабаде. Больница CDF в Хайдарабаде - это больница третичного уровня для женщин и детей. Больница расположена в густонаселенном центре города Хайдарабад и обслуживает пациентов, прибывающих из городских районов города. Среднесуточные амбулаторные посещения стационара составляют 200 женщин. Среднее количество ежедневных родов в больнице — 25.

Все женщины, обратившиеся в женскую консультацию для планового осмотра гинекологом, оценивались по следующим критериям включения;

1. Беременная в срок и поставленная на учет для родов в больнице CDF в Хайдарабаде 2.1. Отсутствие хронических заболеваний (диабет/туберкулез/гипертония) 3.1. Отсутствие серологического маркера (HBs Ag) предшествующего контакта с гепатитом В Критерии включения для матерей и процесс набора Все женщины, посещавшие женскую консультацию для планового осмотра гинекологом, оценивались по следующим критериям включения;

1. Беременность на доношенном сроке и регистрация для родов в больнице CDF в Хайдарабаде
2. Отсутствие хронических заболеваний (диабет/туберкулез/гипертония)
3. Отсутствие серологического маркера (HBs Ag) предшествующего контакта с гепатитом В. До наступления срока родов, во время посещения женской консультации, к этим женщинам подходили и информировали об исследовании. Тем, кто пожелал принять участие, выдали форму согласия для подписи. После получения информированного согласия кровь брали из пальца и каплю крови помещали в набор для экспресс-тестирования Abbot's Define ® для выявления поверхностного антигена гепатита В. По сравнению с иммуносорбентным анализом Enzyme Link (96) чувствительность (прогностическая ценность отрицательного результата) составляет 98 %, а специфичность (прогностическая ценность положительного результата) — 100 %.

Результаты интерпретировались следующим образом;

• Две красные полоски означают, что кровь положительна на поверхностный антиген гепатита В.
• Один красный столбик означает, что кровь является отрицательной на поверхностный антиген гепатита В. Женщины, у которых был отрицательный результат на поверхностный антиген гепатита В, затем распределяли в экспериментальную или контрольную группу (подробности методологии приведены ниже). За ними наблюдали до тех пор, пока они не родили и не были выписаны из больницы со здоровым ребенком. Что касается вакцины, вводимой при рождении, другие исследователи также включали младенцев в качестве субъектов испытаний вакцины(97)(98)(99). Младенцы также были отобраны в качестве участников испытаний, и вакцина против гепатита В вводилась младенцам в ходе испытаний по предотвращению передачи гепатита В от матери ребенку (100).

Критерии исключения для новорожденных:

После родов дети, родившиеся в обеих группах, были осмотрены обученной акушеркой по следующим критериям;

1. Вес, менее 2000 грамм
2. Признаки и симптомы лихорадочного заболевания/сепсиса
3. Врожденная аномалия
4. Признаки цианоза
5. Затрудненное дыхание. Под наблюдением находились новорожденные, соответствующие критериям включения, т.е. масса тела более 2000 г и отсутствие вышеуказанных критериев.

вмешательство

Из периферических вен этих здоровых новорожденных был взят один кубический сантиметр внутривенной крови. Кровь сразу же центрифугировали, а сыворотку помещали в пластиковый контейнер, маркированный уникальным идентификационным номером. Контейнеры с сывороткой были заморожены, а затем отправлены с использованием контейнера холодовой цепи в лабораторию Совета медицинских исследований Пакистана в Медицинском центре последипломного образования Джинны в Карачи. Сыворотку тестировали на антитела к поверхностному антигену гепатита В с помощью набора для иммуноферментного анализа (ИФА) DS-EIA-Anti-HBsAg, производства DSI S.r.I (Италия).

После получения образца крови младенцам, рожденным от матерей в группе вмешательства, вводили рекомбинантную вакцину против гепатита В GSK® ENGERIX 10 мкг (мкг) внутримышечно в переднебоковую часть любого из бедер. За этой дозой гепатита В при рождении последовала оральная вакцина против полиомиелита с нулевой дозой в соответствии с политикой больницы. Младенцы, рожденные от матерей в контрольной группе, получали оральную вакцину против полиомиелита в соответствии с политикой больницы.

Последующие прививки в обеих группах новорожденных проводились в соответствии с расширенной программой календаря прививок в Пакистане.

После выписки из больницы обе группы детей наблюдались до завершения третьей дозы вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка, гемофильной инфекции, гриппа типа В, гепатита В и пневмококка (АКДС-HiB-HBV-PCV), предлагаемой в рамках Расширенной программы Иммунизация. Последующее наблюдение проводилось с лицами, осуществляющими уход, через 6, 10 и 14 недель, последующее наблюдение начиналось через 8 недель, а продолжительность наблюдения составляла до 10 недель после 3-й инъекции вакцины DPT-HiB-HBV-PCV. После выписки матерей из стационара родителям рассылались предварительно сформированные короткие текстовые сообщения (СМС) с напоминанием о сроке родов согласно календарю вакцинации. Через день после установленной даты прививки был сделан телефонный звонок, чтобы подтвердить, вакцинирован ребенок или нет. К родителям подошли через восемь недель после последней прививки вакциной DPT-HiB-HBV-PCV. Им было предложено доставить ребенка в больницу для последующего анализа крови, чтобы оценить наличие титра анти-HBs Ag-Ab в крови. При последующем посещении новорожденных взвешивали и брали 1 мл венозной крови из периферических вен. Кровь центрифугировали, а сыворотку хранили в пластиковом контейнере с уникальным номером. Затем все образцы были отправлены в холодильной цепи в лабораторию Совета медицинских исследований Пакистана в Медицинском центре последипломного образования Джинны в Карачи.

Группа вмешательства:

Четыре (4) матери из группы вмешательства были переведены в учебную больницу до родов. Исходные образцы крови были взяты у 144 младенцев, и им была введена доза при рождении. Во время последующего наблюдения количество клеток трех матерей не отвечало, и через три месяца они были объявлены потерянными для последующего наблюдения. Было обнаружено, что исходный титр антител в сыворотке крови четырнадцати младенцев превышает 10 мМЕ/мл. За этими детьми не следили. Один ребенок умер, а родители пятерых детей отказались от продолжения и не разрешили получить контрольный образец периферической крови.

Контрольная группа:

Высокий отсев участников исследования произошел в контрольной группе. Тридцать две будущие матери отказались участвовать в исследовании, когда им сказали, что их младенцы не получат прививку от гепатита В при рождении. Этот отсев произошел, несмотря на объяснение испытания участникам контрольной группы до зачисления. Феномен высокого отсева в контрольной группе является хорошо известным и документально подтвержденным эффектом неслепого исследования.

Граница не меньшей эффективности В исследовании не меньшей эффективности, если верхняя граница 95% доверительного интервала меньше границы не меньшей эффективности, т. е. дельта (Δ), имеются доказательства не меньшей эффективности (48). На этапе разработки протокола опубликованная литература была проанализирована на наличие коррелятов серопротекции. Для целей этого исследования мы рассчитали Δ, поскольку разница в серопротекции коррелирует с дозой вакцины против гепатита В при рождении или без нее, и Δ для этого исследования было установлено равным 5%. Исход испытания, установленный во время разработки протокола, не изменился в ходе исследования.

Размер выборки В исследованиях не меньшей эффективности, где первичная переменная ответа является дихотомической, предполагается, что частота событий для двух вмешательств равна p, т.е.

p = p вмешательство = p контроль. С этим предположением формула принимает вид (48); 2N = 4p (1-p) (Zα - Zβ)2 / Δ2 Ниже приводится краткое объяснение переменных, используемых в уравнении P = 0,957 (доля детей, достигших серопротекции, коррелирует) (104) Δ = 0,05 (5%) Zα = 2,57 (99% ДИ) Zβ = 0,89 (80% мощность) После решения уравнения 2 N получается равным 228, следовательно, 1 N = 114. Таким образом, получить ответ на поставленные в исследовании вопросы; количество субъектов в одной группе испытания составляет 114 человек. Испытание планировалось завершить после последнего наблюдения.