Dose de hepatite B para recém-nascidos (HepB-BirD)

Design de estudo:

O estudo é um ensaio controlado randomizado, não cego, aberto, de não inferioridade, com uma proporção de participantes de 1:1 em cada grupo (o desenho permaneceu o mesmo durante a duração do estudo e nenhuma alteração foi feita nos métodos aprovados em o protocolo). A razão para fazer o estudo como um ensaio clínico aberto é que as mães não poderiam ser cegadas em relação às informações sobre o esquema de alocação, e as informações sobre a vacina dada aos bebês não poderiam ser escondidas da família e dos pais. Outro ensaio de vacina de não inferioridade no Paquistão também usou uma abordagem semelhante no esquema de alocação Perfil do ensaio O ensaio foi realizado em um hospital terciário em uma área urbana de 15 de março de 2015 a 20 de maio de 2016. Assumindo uma taxa de abandono de 25%, o estudo inscreveu 296 gestantes para alocação em dois grupos, intervenção e grupo controle.

Participantes do julgamento:

A população do estudo foram os recém-nascidos saudáveis ​​nascidos de mulheres saudáveis, em uma unidade de saúde. Essas mulheres grávidas foram registradas para partos institucionais no Hospital Countess Dufferin Fund (CDF), Hyderabad. O CDF Hospital Hyderabad é um hospital terciário para mulheres e crianças. O hospital está localizado em uma área populosa do centro da cidade de Hyderabad e atende pacientes provenientes das áreas urbanas da cidade. A média diária de visitas ambulatoriais ao hospital é de 200 mulheres. O número médio de partos diários no hospital é de 25.

Todas as mulheres que compareceram ao ambulatório de pré-natal para exame de rotina pelo ginecologista foram avaliadas segundo os critérios de inclusão;

1. Grávida a termo e registrada para parto no CDF Hospital Hyderabad 2.1. Ausência de doença crónica (Diabetes / Tuberculose / Hipertensão) 3.1. Ausência de marcador sorológico (HBs Ag) de exposição prévia à hepatite B Critérios de inclusão das mães e Processo de recrutamento Todas as mulheres que compareceram ao pré-natal para exame de rotina pelo ginecologista foram avaliadas segundo os seguintes critérios de inclusão;

1. Grávida a termo e registrada para parto no CDF Hospital Hyderabad
2. Ausência de doença crônica (diabetes/tuberculose/hipertensão)
3. Ausência de marcador sorológico (HBs Ag) de exposição prévia à hepatite B Antes da data prevista para o parto, durante o atendimento pré-natal, essas mulheres foram abordadas e informadas sobre o estudo. Aqueles que se dispuseram a participar receberam um termo de consentimento para assinar. Após o consentimento informado, o sangue foi obtido por uma picada no dedo e uma gota de sangue foi colocada no kit de teste rápido Abbot's Determine ® para detecção do antígeno de superfície da hepatite B. O Determine ® tem sensibilidade, (valor preditivo negativo) de 98% e especificidade, (valor preditivo positivo) de 100%, em comparação com o Enzyme Link Immunosorbent Assay (96).

Os resultados foram interpretados da seguinte forma;

• Duas barras vermelhas significam que o sangue é positivo para o antígeno de superfície da hepatite B
• Uma única barra vermelha significava que o sangue é negativo para o antígeno de superfície da hepatite B As mulheres que eram negativas para o antígeno de superfície da hepatite B foram alocadas em uma intervenção ou em um grupo de controle (os detalhes da metodologia são fornecidos abaixo). Eles foram acompanhados até o parto e receberam alta do hospital com um bebê saudável. Para a vacina administrada no nascimento, outros pesquisadores também inscreveram bebês como sujeitos dos testes de vacinas(97)(98)(99). Bebês também foram selecionados como participantes do ensaio e a vacina contra hepatite B foi dada a bebês em ensaios de prevenção da transmissão da hepatite B de mãe para filho(100).

Critérios de exclusão para neonatos:

Após o parto, os bebês nascidos em ambos os grupos foram examinados por uma parteira treinada para os seguintes critérios;

1. Peso, menos de 2000 gramas
2. Sinais e sintomas de doença febril/sepse
3. Má-formação congênita
4. Sinais de Cianose
5. Dificuldade respiratória Foram acompanhados os recém-nascidos que preencheram os critérios de inclusão, ou seja, peso superior a 2.000 gramas e ausência dos critérios supracitados.

Intervenção

Um cc de sangue intravenoso foi retirado das veias periféricas desses recém-nascidos saudáveis. O sangue foi imediatamente centrifugado e o soro colocado em um recipiente plástico, etiquetado com um número de identificação único. Os recipientes de soro foram congelados e então enviados usando um recipiente de cadeia fria, para o laboratório do Conselho de Pesquisa Médica do Paquistão no Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi. O soro foi testado para anticorpo de superfície anti-hepatite B no kit Enzyme Imunoassay (EIA) DS-EIA-Anti-HBsAg, fabricado por DSI S.r.I (Itália).

Após a obtenção de uma amostra de sangue, os bebês nascidos de mães no grupo de intervenção receberam a vacina recombinante contra hepatite B da GSK ® ENGERIX 10 microgramas (µ gm), intramuscular na parte anterolateral de qualquer uma das coxas. Esta dose de hepatite B no nascimento foi seguida por uma dose zero de vacina oral contra a poliomielite de acordo com a política do hospital. Os bebês nascidos de mães no grupo de controle receberam a vacina oral contra a poliomielite de acordo com a política do hospital.

As vacinações subseqüentes em ambos os grupos de bebês foram administradas de acordo com o programa expandido de calendário de imunização no Paquistão.

Após a alta hospitalar, os dois grupos de crianças foram acompanhados até o término da terceira dose da vacina Difteria - Pertussis Tétano - Hemophilus Influenza Tipo B - Hepatite B - Pneumocócica (DPT-HiB-HBV-PCV) oferecida no Programa Ampliado de Imunização. O acompanhamento foi feito com cuidadores em 6, 10 e 14 semanas, o acompanhamento foi iniciado em 8 semanas e a duração do acompanhamento foi de até 10 semanas após a 3ª injeção da vacina DPT-HiB-HBV-PCV. Após a alta hospitalar das mães, mensagens curtas de texto (SMS) pré-formadas foram enviadas aos pais, lembrando-os da data prevista para o calendário de vacinação. Um dia após o vencimento da vacina, foi feito um telefonema para confirmar se a criança estava vacinada ou não. Os pais foram abordados após oito semanas da última injeção da vacina DPT-HiB-HBV-PCV. Eles foram solicitados a trazer a criança ao hospital para um exame de sangue de acompanhamento para avaliar a presença de título de anti-HBs Ag-Ab no sangue. Na visita de acompanhamento, os bebês foram pesados ​​e 1 cc de sangue venoso foi coletado das veias periféricas. O sangue foi centrifugado e o soro armazenado em um recipiente plástico rotulado com um número único. Todas as amostras foram então enviadas em cadeia fria para o laboratório do Conselho de Pesquisa Médica do Paquistão no Jinnah Postgraduate Medical Center Karachi.

Grupo de Intervenção:

Quatro (4) mães do grupo de intervenção foram transferidas para um hospital universitário, antes do parto. Amostras de sangue de linha de base foram coletadas de 144 bebês e a dose de nascimento foi administrada. Durante o acompanhamento subsequente, os números de celular de três mães não responderam; após um período de três meses, elas foram declaradas como perdidas no acompanhamento. O título basal de anticorpos no soro de quatorze lactentes foi superior a 10 mIU/ml. Essas crianças não foram seguidas. Uma criança morreu e os pais de cinco crianças se recusaram a continuar e não permitiram a obtenção de uma amostra de sangue periférico de acompanhamento.

Grupo de controle:

Um alto atrito de participantes do estudo aconteceu no grupo de controle. Trinta e duas mulheres grávidas se recusaram a participar do estudo quando foram informadas de que seus bebês não receberiam a dose de vacinação contra hepatite B no nascimento. Esse desgaste ocorreu apesar de uma explicação do estudo aos participantes do grupo de controle, antes da inscrição. O fenômeno de alto atrito no grupo de controle é um efeito bem conhecido e bem documentado de um estudo não cego.

Margem de não inferioridade Em um estudo de não inferioridade, se o limite superior do intervalo de confiança de 95% for menor que a margem de não inferioridade, ou seja, delta (Δ), há evidência de casos de não inferioridade(48). Na fase de desenvolvimento do protocolo, a literatura publicada foi revisada para correlatos de soroproteção. Para o propósito deste ensaio, calculamos o Δ como a diferença na soroproteção se correlaciona com ou sem a dose de nascimento da vacina contra hepatite B, e o Δ para este estudo foi definido como 5%. O resultado do estudo definido no momento da concepção do protocolo não foi alterado durante o curso do estudo.

Tamanho da amostra Nos ensaios de não inferioridade, onde a variável de resposta primária é dicotômica, assume-se que a taxa de eventos para as duas intervenções é igual a p, ou seja,

p = p intervenção = p controle. Com essa suposição, a fórmula se torna under(48); 2N = 4p (1-p) (Zα - Zβ)2 / Δ2 Uma breve explicação das variáveis ​​usadas na equação é dada abaixo P = 0,957 (proporção de crianças que atingem correlatos de soroproteção) (104) Δ = 0,05 (5%) Zα = 2,57 (99% CI) Zβ = 0,89 (potência de 80%) Depois de resolver a equação 2 N resulta em 228, portanto 1 N =114. Assim, para obter a resposta às questões colocadas no estudo; o número de indivíduos em um braço do estudo é 114. O julgamento foi planejado para terminar após o último acompanhamento