Wirusowe zapalenie wątroby typu B Dawka urodzeniowa dla noworodków (HepB-BirD)

Projekt badania:

Badanie jest niezaślepionym, prowadzonym metodą otwartej próby, równoważności, randomizowanym badaniem kontrolowanym ze stosunkiem uczestników 1:1 w każdej grupie (projekt pozostał taki sam przez cały czas trwania badania i nie wprowadzono żadnych zmian w metodach zatwierdzonych w protokół). Powodem uczynienia tego badania jako próby otwartej jest fakt, że matki nie mogą być zaślepione informacjami na temat schematu przydziału, a informacje na temat szczepionek podawanych niemowlętom nie mogą być ukrywane przed rodziną i rodzicami. W innym badaniu szczepionki non-inferiority w Pakistanie również zastosowano podobne podejście w schemacie alokacji Profil badania Badanie zostało przeprowadzone w szpitalu trzeciego stopnia opieki na obszarze miejskim od 15 marca 2015 r. do 20 maja 2016 r. Zakładając wskaźnik ścierania na poziomie 25%, do badania włączono 296 przyszłych matek w celu podzielenia ich na dwie grupy, interwencyjną i kontrolną.

Uczestnicy rozprawy:

Badaną populacją były zdrowe noworodki urodzone przez zdrowe kobiety w placówce służby zdrowia. Te kobiety w ciąży zostały zarejestrowane do porodów instytucjonalnych w szpitalu Countess Dufferin Fund (CDF) w Hyderabad. CDF Hospital Hyderabad jest szpitalem trzeciego stopnia opieki dla kobiet i dzieci. Szpital znajduje się w zaludnionym centrum miasta Hyderabad i obsługuje pacjentów pochodzących z obszarów miejskich miasta. Średnia dzienna liczba wizyt ambulatoryjnych w szpitalu to 200 kobiet. Średnia dzienna liczba porodów w szpitalu to 25.

Wszystkie kobiety, które zgłosiły się do poradni prenatalnej na rutynowe badanie przez ginekologa, zostały ocenione według następujących kryteriów włączenia;

1. Ciąża donoszona i zarejestrowana do porodu w CDF Hospital Hyderabad 2.1. Brak choroby przewlekłej (Cukrzyca / Gruźlica / Nadciśnienie) 3.1. Brak markera serologicznego (HBs Ag) wcześniejszego narażenia na wirusowe zapalenie wątroby typu B Kryteria włączenia dla matek i proces rekrutacji Wszystkie kobiety, które zgłosiły się do poradni prenatalnej na rutynowe badanie przez ginekologa, zostały ocenione według następujących kryteriów włączenia;

1. Ciąża w pełnym terminie i zarejestrowana do porodu w CDF Hospital Hyderabad
2. Brak choroby przewlekłej (cukrzyca / gruźlica / nadciśnienie)
3. Brak markera serologicznego (HBs Ag) wcześniejszego narażenia na wirusowe zapalenie wątroby typu B. Przed terminem porodu, podczas wizyty w poradni prenatalnej, zwrócono się do tych kobiet i poinformowano o badaniu. Osoby chętne do udziału otrzymywały do ​​podpisania formularz zgody. Po wyrażeniu świadomej zgody krew pobierano przez nakłucie palca i kroplę krwi umieszczano na zestawie szybkiego testu Abbot's Determine ® do wykrywania antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B. Test Determine® ma czułość (ujemna wartość predykcyjna) 98% i specyficzność (pozytywna wartość predykcyjna) 100% w porównaniu z testem Enzyme Link Immunosorbent Assay (96).

Wyniki interpretowano w następujący sposób;

• Dwa czerwone słupki oznaczają, że krew jest dodatnia na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
• Pojedynczy czerwony słupek oznaczał, że krew jest ujemna na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B. Kobiety, które były ujemne na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, zostały następnie przydzielone do grupy interwencyjnej lub kontrolnej (szczegóły metodologii podano poniżej). Obserwowano je aż do porodu i wypisu ze szpitala ze zdrowym dzieckiem. W przypadku szczepionki podawanej przy urodzeniu inni badacze również włączyli niemowlęta jako osoby badane szczepionką(97)(98)(99). Niemowlęta zostały również wybrane jako uczestnicy badania, a szczepionka przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B została podana niemowlętom w próbach zapobiegania przenoszeniu wirusa zapalenia wątroby typu B z matki na dziecko(100).

Kryteria wyłączenia dla noworodków:

Po porodzie noworodki urodzone w obu grupach były badane przez przeszkoloną położną pod kątem następujących kryteriów;

1. Waga, mniej niż 2000 gramów
2. Oznaki i objawy choroby gorączkowej/posocznicy
3. Wrodzona wada
4. Oznaki sinicy
5. Trudności w oddychaniu Obserwacją objęto noworodki, które spełniały kryteria włączenia, tj. wagę powyżej 2000 gramów i brak powyższych kryteriów.

Interwencja

Jeden cm3 krwi dożylnej pobrano z żył obwodowych tych zdrowych noworodków. Krew natychmiast odwirowano, a surowicę umieszczono w plastikowym pojemniku oznaczonym niepowtarzalnym numerem identyfikacyjnym. Pojemniki z surowicą zostały zamrożone, a następnie wysłane za pomocą pojemnika z zimnym łańcuchem do laboratorium Pakistan Medical Research Council w Jinnah Postgraduate Medical Center Karaczi. Surowicę badano na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B przy użyciu zestawu Enzyme Immunoassay (EIA) DS-EIA-Anti-HBsAg, produkcji DSI S.r.I (Włochy).

Po pobraniu próbki krwi niemowlętom urodzonym przez matki z grupy interwencyjnej podano rekombinowaną szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B firmy GSK ® ENGERIX 10 mikrogramów (µgm), domięśniowo w przednio-boczną część obu ud. Po tej dawce urodzeniowej wirusowego zapalenia wątroby typu B podano doustną szczepionkę polio z zerową dawką, zgodnie z polityką szpitala. Niemowlęta urodzone przez matki z grupy kontrolnej otrzymały doustną szczepionkę przeciwko polio zgodnie z polityką szpitala.

Kolejne szczepienia w obu grupach niemowląt przeprowadzono zgodnie z rozszerzonym programem szczepień w Pakistanie.

Po wypisaniu ze szpitala obie grupy dzieci obserwowano aż do zakończenia trzeciej dawki szczepionki przeciw błonicy - krztuścowi - tężcowi - Hemophilus influenza typ B - wirusowemu zapaleniu wątroby typu B - pneumokokom (DPT-HiB-HBV-PCV) oferowanej w ramach Programu Rozszerzonego na Immunizacja. Kontrolę z opiekunami przeprowadzono po 6, 10 i 14 tygodniach, obserwację rozpoczęto po 8 tygodniach i czas trwania obserwacji wynosił do 10 tygodni po trzecim wstrzyknięciu szczepionki DPT-HiB-HBV-PCV. Po wypisaniu matek ze szpitala do rodziców wysłano wstępnie uformowane krótkie wiadomości tekstowe (SMS) przypominające o terminie zgodnie z kalendarzem szczepień. Dzień po terminie szczepionki wykonano telefon w celu potwierdzenia, czy dziecko zostało zaszczepione, czy nie. Do rodziców zwrócono się po ośmiu tygodniach od ostatniego szczepienia szczepionką DPT-HiB-HBV-PCV. Zostali poproszeni o przywiezienie dziecka do szpitala na kontrolne badanie krwi w celu oceny obecności miana anty-HBs Ag-Ab we krwi. Podczas wizyty kontrolnej niemowlęta zważono i pobrano 1 ml krwi żylnej z żył obwodowych. Krew odwirowano, a surowicę przechowywano w plastikowym pojemniku oznaczonym unikalnym numerem. Wszystkie próbki zostały następnie wysłane w zimnym łańcuchu do laboratorium Pakistan Medical Research Council w Jinnah Postgraduate Medical Center Karaczi.

Grupa interwencyjna:

Cztery (4) matki z grupy interwencyjnej zostały przeniesione do szpitala klinicznego przed porodem. Od 144 niemowląt pobrano wyjściowe próbki krwi i podano dawkę porodową. Podczas kolejnej obserwacji numery komórek trzech matek nie reagowały, po okresie trzech miesięcy uznano je za utracone do obserwacji. Stwierdzono, że wyjściowe miano przeciwciał w surowicy czternastu niemowląt było większe niż 10 mIU/ml. Te dzieci nie były śledzone. Jedno dziecko zmarło, a rodzice pięciorga dzieci odmówili kontynuacji i nie pozwolili na pobranie kontrolnej próbki krwi obwodowej.

Grupa kontrolna:

W grupie kontrolnej wystąpiła duża rotacja uczestników badania. Trzydzieści dwie przyszłe matki odmówiły udziału w badaniu, gdy powiedziano im, że ich dzieci nie otrzymają szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w dawce porodowej. To wyniszczenie nastąpiło pomimo wyjaśnienia próby uczestnikom grupy kontrolnej przed rejestracją. Zjawisko dużej ścieralności w grupie kontrolnej jest dobrze znanym i dobrze udokumentowanym efektem nieślepej próby.

Margines równoważności W badaniu równoważności, jeśli górna granica 95% przedziału ufności jest mniejsza niż margines równoważności, tj. delta (Δ), istnieją dowody na przypadki równoważności(48). Na etapie opracowywania protokołu dokonano przeglądu opublikowanej literatury pod kątem korelatów seroprotekcji. Na potrzeby tego badania obliczyliśmy Δ, ponieważ różnica w seroprotekcji koreluje z dawką urodzeniową szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub bez niej, a Δ dla tego badania ustalono na 5%. Wynik badania ustalony w czasie projektowania protokołu nie został zmieniony w trakcie badania.

Wielkość próby W badaniach równoważności, w których główna zmienna odpowiedzi jest dychotomiczna, zakłada się, że częstość zdarzeń dla dwóch interwencji jest równa p, tj.

p = interwencja p = kontrola p. Przy tym założeniu formuła przyjmuje postać under(48); 2N = 4p (1-p) (Zα - Zβ)2 / Δ2 Krótkie wyjaśnienie zmiennych użytych w równaniu podano poniżej P = 0,957 (odsetek dzieci osiągających seroprotekcję koreluje) (104) Δ = 0,05 (5%) Zα = 2,57 (99% CI) Zβ = 0,89 (80% mocy) Po rozwiązaniu równania 2 N wychodzi 228, stąd 1 N = 114. Tak więc, aby uzyskać odpowiedź na pytania postawione w badaniu; liczba osób w jednym ramieniu badania wynosi 114. Planowano zakończyć badanie po ostatniej obserwacji