Wirksamkeit und Sicherheit von Leuprorelin 3M bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs

Hintergrund:

Es gibt einige Unterschiede im Erkrankungsalter von Brustkrebs, den histopathologischen Typen und den Behandlungsmethoden zwischen Asiaten und Nicht-Asiaten. Die Inzidenz erreicht ihren Höhepunkt bei asiatischen Frauen im Alter von 40 bis 50 Jahren, wobei mehr als die Hälfte der Patienten prämenopausal sind, bei US-amerikanischen Frauen jedoch im Alter von 65 bis 70 Jahren, von denen die meisten postmenopausal sind[1]. Außerdem haben asiatische Frauen unter 50 Jahren im Vergleich zu Amerikanern eine höhere Prävalenz von Luminal-A-Brustkrebs und weniger basalähnlichem Subtyp. Daher stand die Anwendung von OFS schon immer im Mittelpunkt der Behandlung prämenopausaler Frauen mit HR+-Brustkrebs in Asien.

Die OFS-Therapie umfasst Oophorektomie, Bestrahlung der Eierstöcke und die Verwendung von GnRHa. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von GnRHa bei Frauen vor der Menopause eine ähnliche Wirksamkeit wie eine Oophorektomie und eine Strahlentherapie der Eierstöcke erzielen kann. Da GnRHa die Vorteile der Nichtinvasivität und Reversibilität bietet, hat es nach und nach die Oophorektomie und die Bestrahlung der Eierstöcke ersetzt und ist zur Hauptmethode der OFS bei prämenopausalen Frauen mit HR+-Brustkrebs geworden. Mittlerweile wird GnRHa in Kombination mit TAM oder AIs zunehmend bei prämenopausalen HR+-Brustkrebspatientinnen eingesetzt. Frühere Studien haben gezeigt, dass GnRHa allein oder in Kombination mit TAM oder AIs eine wirksame Östrogenunterdrückung und gewisse Überlebensvorteile für die meisten Patientinnen mit Brustkrebs gezeigt hat. Darüber hinaus zeigten die 5-Jahres-Follow-up-Ergebnisse der TEXT/SOFT-Studie im Jahr 2014, dass die Behandlung mit OFS + AI im Vergleich zu OFS + TAM das DFS signifikant verbesserte, die krebsfreie Überlebenszeit verlängerte und eine fernrezidivfreie Metastasierung bewirkte[8, 9]. Die 9-Jahres-Follow-up-Ergebnisse der TEXT/SOFT-Studie im Jahr 2019 zeigten, dass OFS + AI im Vergleich zu OFS + TAM oder TAM-Einzelmedikamenten, Jahre mit Fernrezidivrisiko bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko, eine absolute Nutzenrate von 10- 15 %, das mittlere Risiko liegt bei 4–5 %, der Nutzen bei geringem Risiko ist nicht offensichtlich. Im Jahr 2019 überprüfte das ABCCG die Behandlungsempfehlungen von ESO-ESMO und St. Gallen für HR+/Her-2-negativen Brustkrebs bei prämenopausalen Frauen, diskutierte kontroverse Themen und wies darauf hin, dass Patienten mit geringem Rezidivrisiko allein mit TAM behandelt werden können. Bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko sollte eine Chemotherapie + OFS + AI gegeben werden. Dies weist darauf hin, dass nicht alle prämenopausalen HR+-Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium zusätzliche OFS benötigen und dass weitere klinische Studien mit OFS bei prämenopausalen HR+-Patientinnen notwendig und lohnenswert sind.

Leuprorelin, ein LHRH-Agonist, wirkt als starker Inhibitor der Gonadotropinsekretion und wird häufig zur Behandlung von hormonresponsivem Prostatakrebs, prämenopausalem HR+-Brustkrebs, Endometriose und Uterusmyomen eingesetzt. Es ist derzeit in den Größen 1M, 3M, 6M für die subkutane Verabreichung erhältlich. Anfänglich würde die Verabreichung einen Anstieg von LH und FSH stimulieren, was zu einem vorübergehenden Anstieg von E2 in 2–4 Wochen führt. Eine kontinuierliche Verabreichung führt zu einem anschließenden Rückgang der E2-Spiegel, da die Spiegel an luteinisierendem LH und FSH sinken. Nach Beendigung der Injektion könnte sich die Eierstockfunktion allmählich erholen. Zu den Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Leuprorelin zählen Hitzewallungen, Stimmungsschwankungen und urogenitale Symptome.

Derzeit umfasst die Behandlung von prämenopausalem Brustkrebs hauptsächlich 1M- und 3M-GnRHa. Die Dosierungsform Leuprorelin 11,25 mg ist derzeit das einzige 3M-GnRHa in China, für das Brustkrebsindikationen vorliegen. Der Einsatz von 3M GnRHa könnte die Compliance der Patienten verbessern und die Injektionsbeschwerden verringern. In früheren Studien zu GnRHa allein oder in Kombination mit TAM oder AIs wurde jedoch üblicherweise 1M GnRHa verwendet. Es liegen nur wenige Studien vor, die über die Unterdrückungseffekte der E2-Spiegel und des klinischen Ergebnisses mit Leuprorelin 3M in Kombination mit TAM oder AIs berichten.

Um die Unterdrückungseffekte der E2-Spiegel von 3M GnRHa weiter zu untersuchen, führten wir eine einarmige, prospektive klinische Beobachtungsstudie durch, in der die Wirksamkeit und Sicherheit einer adjuvanten Therapie mit Leuprorelin 3M in Kombination mit TAM oder AIs bei prämenopausalem HR+-Brustkrebs untersucht wurde.