Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie von Tislelizumab in Kombination mit BCG bei HR-NMIBC-Patienten (TACBIN-01) (TACBIN-01)

Einschlusskriterien:

• Erwachsener Mann und Frau, 18–75 Jahre alt ECOG PS 0–1
• Lebenserwartung ≥1 Jahr
• Jedes nicht muskelinvasive Urothelkarzinom mit hohem Risiko, histologisch bestätigt, definiert im TURBT innerhalb von 6 Wochen als eines der folgenden:
• T1-Tumor und/oder
• High Grade (WHO 2004) und/oder Grade 3 (WHO1973) und/oder
• Carcinoma in situ (CIS)
• Wurde innerhalb von 6 Wochen vor der Rekrutierung einer TURBT unterzogen, um alle resektablen Erkrankungen (Rest-CIS akzeptabel) zu entfernen und das Fehlen einer Muskelinvasion zu bestätigen. Das erneute Staging von TURBT ist akzeptabel, aber der Abstand zwischen den beiden TURBTs beträgt 2–6 Wochen;
• Fehlen von Metastasen im Becken, Bauch oder Brustkorb, bestätigt durch eine negative Basis-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), nicht mehr als 3 m vor der ersten Studienbehandlung
• BCG-naiv definiert als:
• Versagen der Chemotherapie, aber BCG-naiv: Bei Patienten, die mindestens sechs von acht Induktionsdosen einer Chemotherapie (einschließlich sofortiger Einzelinstillation) erhalten haben, besteht ein hohes Risiko eines erneuten Auftretens innerhalb eines Jahres; aber keine BCG-Perfusion in der Blase erhalten haben;
• Behandlungsnaiv: Patienten, die zuvor keine intravesikale Chemotherapie oder BCG erhalten haben, aber zuvor eine Chemotherapie oder BCG erhalten, aber mehr als 3 Jahre vor Studienbeginn abgesetzt haben, sind teilnahmeberechtigt
• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis ermittelt wurden:
• Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3,0× 109/L
• absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109/l
• Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Serumalbumin ≥ 30 g/L
• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumbilirubin ≤1,0 × ULN
• Partielle Thromboplastinzeit (PTT)/Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 ​​× ULN oder International Normalized Ratio (INR) <1,7 × ULN
• Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
• Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter liegt vor der Rekrutierung ein negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest vor. Frauen oder Männer müssen bereit sein, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis Tislelizumab eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Der Patient ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung von Behandlungen und geplanten Besuchen sowie Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen.

Ausschlusskriterien:

• Muskelinvasives, lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares oder Lymphknoten-positives oder metastasiertes Urothelkarzinom; vorheriges oder begleitetes Urothelkarzinom der oberen Harnwege (UTUC)
• Es gibt pathologische Varianten oder nicht-urotheliale Krebskomponenten im sehr hohen NMIBC-Risiko
• T1 hochgradig (HG/G3) kombiniert mit Urothelkarzinom der Prostataharnröhre

• Pathologische Gewebeproben mit lymphovaskulärer Infiltration oder speziellem Urothelkarzinom nach TURBT*

  *Besondere Arten von Urothelkarzinomen: adenoide Differenzierung, Plattenepitheldifferenzierung, neuroendokrine Differenzierung, plasmazellähnliche Veränderungen und mikropapilläre Veränderungen usw.

• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CD40-, Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Auf die Diagnose HR NMIBC folgte eine intravesikale Induktionschemotherapie, eine sofortige einmalige Instillation (innerhalb von 24 Stunden nach der Operation) war jedoch zulässig, bevor die pathologischen Ergebnisse unklar waren. Zu den Medikamenten gehören Mitomycin, Pirarubicin, Doxorubicin, Epirubicin, CHPT oder Gemcitabin;
• Behandlung mit einer Krebstherapie, einschließlich systemischer immunstimulierender Wirkstoffe (einschließlich, aber nicht beschränkt auf INF, IL-2any), Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie oder einem anderen Prüfpräparat.
• Jede ungelöste Toxizität (CTCAE-Grad 2 oder höher) aus einer früheren Krebstherapie.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen usw.
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Die Verwendung von inhalativen oder niedrig dosierten (z. B. ≤ 10 mg/Tag Prednison) Kortikosteroiden ist zulässig.
• Bekannte HIV-Infektion, aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion oder Tuberkulose.
• Infektionen ≥ Grad 3 innerhalb von 4 Wochen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere Harnwegsinfektionen, schwere Lungenentzündung, infektiöse Komplikationen, Bakteriämie, intravenöse Antibiotikatherapie oder Krankenhausaufenthalte von Patienten, die innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika erhalten, sind nicht förderfähig.
• Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte.
• Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Tislelizumab- oder BCG-Formulierung
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Patienten mit einer der folgenden Herzerkrankungen:
• Schlecht eingestellter Diabetes (nach Behandlung mit glykosyliertem Hämoglobin [HbA1c] > 8 %);
• Schlecht kontrollierter Bluthochdruck, beurteilt durch den Prüfarzt (Blutdruck >160 mmHg/100 mmHg);
• Herzinsuffizienz (einschließlich linksventrikulärer Ejektionsfraktion [LVEF] <50 %), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, Arrhythmie oder instabile Angina pectoris, die durch Medikamente nicht gut kontrolliert werden kann.
• Lungenembolie, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder klinisch signifikante Anomalien bei Lungenfunktionstests; oandere Erkrankungen, von denen die behandelnden Ärzte glauben, dass sie die Gesundheit der Patienten durch ihre Teilnahme an dieser klinischen Studie gefährden könnten.
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, während der Behandlung oder innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Dosis Tislelizumab. Hinweis: Saisonale Impfstoffe gegen Influenza sind im Allgemeinen inaktivierte Impfstoffe und sind zulässig.
• Frühere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die offenbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, Prostatakrebs ohne Anzeichen einer PSA-Progression oder Carcinoma in situ wie die folgenden: Magen B. Prostata, Gebärmutterhals, Dickdarm, Melanom oder Brust.
• Sie haben eine psychische Erkrankung, sind zu zivilrechtlichem Verhalten eingeschränkt oder unfähig und haben in der Vergangenheit bereits Psychopharmaka missbraucht. Dies kann das Risiko einer Teilnahme an der Forschung erhöhen oder die Ergebnisse der Forschung sowie Patienten beeinträchtigen, die nach Ansicht des Forschers für die Teilnahme an dieser Forschung nicht geeignet sind.