Estudio de seguridad y eficacia de tislelizumab en combinación con BCG en pacientes con HR-NMIBC (TACBIN-01) (TACBIN-01)

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres adultos, 18-75 años ECOG PS 0-1
• Esperanza de vida ≥1 año
• Cualquier carcinoma urotelial no músculo invasivo de alto riesgo confirmado histológicamente definido en la TURBT dentro de las 6 semanas como cualquiera de los siguientes:
• Tumor T1 y/o
• Grado alto (OMS 2004) y/o Grado 3 (OMS 1973) y/o
• Carcinoma in situ (CIS)
• Se sometió a TURBT para eliminar toda la enfermedad resecable (CIS residual aceptable) dentro de las 6 semanas antes del reclutamiento y confirmar la ausencia de invasión muscular. La TURBT de reestadificación es aceptable, pero el intervalo entre las dos TURBT es de 2 a 6 semanas;
• Ausencia de metástasis en la pelvis, el abdomen o el tórax, confirmada por una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) de referencia negativa no más de 3 m antes del primer tratamiento del estudio
• BCG-naïve definido como:
• Fracaso de la quimioterapia pero sin tratamiento previo con BCG: los pacientes que han recibido al menos seis de ocho dosis de inducción de quimioterapia (incluida la instilación única inmediata) tienen un alto riesgo de recurrencia dentro de 1 año; pero no han recibido perfusión de BCG en la vejiga;
• Sin tratamiento previo: los pacientes que no han recibido quimioterapia intravesical previa o BCG, pero que recibieron quimioterapia o BCG anteriormente pero la suspendieron más de 3 años antes del ingreso al estudio son elegibles
• Función hematológica y orgánica adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis:
• recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3,0 × 109/L
• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/L
• Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• Albúmina sérica ≥ 30 g/L
• aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 × el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina sérica ≤1,0 × LSN
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/Tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN o índice internacional normalizado (INR) <1,7 × ULN
• Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
• Las participantes femeninas en edad fértil tienen una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes del reclutamiento. La mujer o el hombre deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la última dosis de tislelizumab.
• El paciente está dispuesto y es capaz de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo, incluido el tratamiento y las visitas programadas, y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Carcinoma urotelial metastásico, invasivo del músculo, localmente avanzado, no resecable, con ganglios linfáticos positivos; previo o acompañado de carcinoma urotelial del tracto urinario superior (UTUC)
• Existen variantes patológicas o componentes de cáncer no urotelial en el muy alto riesgo de TVNMI
• T1 de alto grado (HG/G3) combinado con carcinoma urotelial de uretra prostática

• Muestras de tejido patológico con infiltración linfovascular o tipo especial de carcinoma urotelial después de TURBT*

  *Tipos especiales de carcinoma urotelial: diferenciación adenoide, diferenciación escamosa, diferenciación neuroendocrina, cambios tipo células plasmáticas y cambios micropapilares, etc.

• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitarios, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CD40, anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• El diagnóstico de TVNMI AR fue seguido de quimioterapia intravesical de inducción, pero se permitió la instilación única inmediata (dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía) antes de que los resultados patológicos no fueran claros. Los fármacos incluyen mitomicina, pirarrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, CHPT o gemcitabina;
• Tratamiento con terapia contra el cáncer que incluye agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, INF, IL-2any), quimioterapia, radioterapia o terapia hormonal o cualquier otro agente en investigación.
• Cualquier toxicidad no resuelta (CTCAE grado 2 o superior) de una terapia anticancerígena anterior.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Se permite el uso de corticoides inhalados o en dosis bajas (p. ej., ≤10 mg/día de prednisona).
• VIH conocido, infección activa por Hepatitis B o C o tuberculosis.
• Las infecciones de grado ≥ 3 dentro de las 4 semanas, incluidas, entre otras, infección grave del tracto urinario, neumonía grave, complicaciones infecciosas, bacteriemia, terapia con antibióticos intravenosos u hospitalización, los pacientes que reciben antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de 1 semana antes de la primera dosis no son elegibles.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Alergia o hipersensibilidad a biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de tislelizumab o BCG
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido
• Procedimiento de cirugía mayor que no sea para el diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
• Pacientes que tienen cualquiera de las siguientes condiciones cardíacas:
• Diabetes mal controlada (después del tratamiento con hemoglobina glicosilada [HbA1c]> 8%);
• Presión arterial alta mal controlada evaluada por el investigador (presión arterial >160 mmHg/100 mmHg);
• Insuficiencia cardíaca (incluida fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] <50%), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia o angina inestable que no puede controlarse bien con medicamentos.
• Embolia pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial o anomalías clínicamente significativas en las pruebas de función pulmonar; u otras condiciones que los médicos tratantes crean que pueden poner en peligro la salud de los pacientes por su participación en este ensayo clínico.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, durante el tratamiento o dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis de tislelizumab Nota: Las vacunas estacionales contra la influenza generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas.
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de cuello uterino in situ, el cáncer de próstata sin evidencia de progresión del PSA o el carcinoma in situ como el siguiente: gástrico , próstata, cuello uterino, colon, melanoma o mama, por ejemplo.
• Tener una enfermedad mental, restringida o incapaz de conducta civil, y un historial conocido de abuso de drogas psicotrópicas. Puede aumentar el riesgo de participar en la investigación o interferir con los resultados de la investigación y los pacientes que el investigador cree que no son aptos para participar en esta investigación.