Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van Tislelizumab in combinatie met BCG bij HR-NMIBC-patiënten (TACBIN-01) (TACBIN-01)

Inclusiecriteria:

• Volwassen mannen en vrouwen, 18-75 jaar oud ECOG PS 0-1
• Levensverwachting ≥1 jaar
• Elk niet-spierinvasief urotheelcarcinoom met een hoog risico, histologisch bevestigd, gedefinieerd op de TURBT binnen 6 weken als een van de volgende:
• T1-tumor en/of
• Hoogwaardig (WHO 2004) en/of Graad 3 (WHO1973) en/of
• Carcinoom in situ (CIS)
• Onderging TURBT om alle resectabele ziekte (overgebleven CIS acceptabel) binnen 6 weken vóór rekrutering te verwijderen en de afwezigheid van spierinvasie te bevestigen. De restagingTURBT is acceptabel, maar het interval tussen de twee TURBT's is 2-6 weken;
• Afwezigheid van metastasen in het bekken, de buik of de borst, zoals bevestigd door een negatieve baseline computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan niet meer dan 3 meter voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
• BCG-naïef gedefinieerd als:
• Chemotherapie mislukt maar BCG-naïef: patiënten die ten minste zes van de acht inductiedoses chemotherapie hebben gekregen (inclusief onmiddellijke enkelvoudige instillatie) hebben een hoog risico op herhaling binnen 1 jaar; maar geen BCG-perfusie in de blaas hebben gekregen;
• Behandelingsnaïef: patiënten die niet eerder intravesicale chemotherapie of BCG hebben gekregen, maar die eerder chemotherapie of BCG hebben gekregen maar daarmee zijn gestopt meer dan 3 jaar voor deelname aan de studie, komen in aanmerking
• Adequate hematologische en orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis:
• aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 3,0× 109/L
• absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 ×109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥ 75 ×109/L
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Serumalbumine ≥ 30g/L
• aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × de bovengrens van normaal (ULN)
• Serumbilirubine ≤1,0 × ULN
• Partiële tromboplastinetijd (PTT)/protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN of internationale genormaliseerde ratio (INR) <1,7 × ULN
• Berekende creatinineklaring ≥ 30 ml/min (formule Cockcroft-Gault)
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd hebben een negatieve urine- of serumzwangerschapstest vóór werving. Vrouw of man moet bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis tislelizumab
• Patiënt is bereid en in staat om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen en het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken, en onderzoeken inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Spierinvasief, lokaal gevorderd niet-reseceerbaar of lymfeklierpositief of gemetastaseerd urotheelcarcinoom; eerder of vergezeld van urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen (UTUC)
• Er zijn pathologische varianten of niet-urotheliale kankercomponenten in het zeer hoge risico op NMIBC
• T1 hooggradig (HG/G3) gecombineerd met urotheelcarcinoom van de prostaat urethra

• Pathologische weefselspecimens met lymfovasculaire infiltratie of speciaal type urotheelcarcinoom na TURBT*

  *Speciale soorten urotheelcarcinoom: adenoïde differentiatie, plaveiselceldifferentiatie, neuro-endocriene differentiatie, plasmacelachtige veranderingen en micropapillaire veranderingen, enz.

• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder therapeutische anti-CD40-, anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen
• De diagnose HR NMIBC werd gevolgd door intravesicale inductiechemotherapie, maar onmiddellijke eenmalige instillatie (binnen 24 uur na de operatie) was toegestaan ​​voordat de pathologische resultaten niet duidelijk waren. De geneesmiddelen omvatten mitomycine, pirarubicine, doxorubicine, epirubicine, CHPT of gemcitabine;
• Behandeling met antikankertherapie inclusief systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot INF, IL-2any), chemotherapie, bestralingstherapie of hormonale therapie of enig ander onderzoeksmiddel.
• Elke onopgeloste toxiciteit (CTCAE-graad 2 of hoger) van eerdere antikankertherapie.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte enzovoort.
• Patiënten met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressiva vereisen binnen 14 dagen vóór de eerste dosis. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden of laaggedoseerde (bijv. ≤10 mg/dag prednison) corticosteroïden is toegestaan.
• Bekende hiv, actieve hepatitis B- of C-infectie of tuberculose.
• Infecties ≥ graad 3 binnen 4 weken, inclusief maar niet beperkt tot ernstige urineweginfectie, ernstige longontsteking, infectieuze complicaties, bacteriëmie, intraveneuze antibioticatherapie of ziekenhuispatiënten die therapeutische orale of intraveneuze antibiotica krijgen binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis, komen niet in aanmerking.
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Allergie of overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de tislelizumab- of BCG-formulering
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis of verwachte noodzaak voor een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek
• Patiënten met een van de volgende hartaandoeningen:
• Slecht gecontroleerde diabetes (na behandeling met geglycosyleerd hemoglobine [HbA1c]> 8%);
• Slecht onder controle gehouden Hoge bloeddruk beoordeeld door de onderzoeker (bloeddruk >160 mmHg/100 mmHg);
• Hartinsufficiëntie (inclusief linkerventrikelejectiefractie [LVEF] <50%), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, aritmie of instabiele angina pectoris die niet goed onder controle kan worden gehouden met medicatie.
• Longembolie, chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte of klinisch significante longfunctietestafwijkingen; andere aandoeningen waarvan de behandelende artsen menen dat ze de gezondheid van de patiënten in gevaar kunnen brengen door hun deelname aan deze klinische studie.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis, tijdens de behandeling of binnen 8 weken na de laatste dosis tislelizumab Opmerking: seizoensvaccins voor griep zijn over het algemeen geïnactiveerde vaccins en zijn toegestaan.
• Eerdere maligniteit actief in de voorgaande 3 jaar behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, prostaatkanker zonder bewijs van PSA-progressie of carcinoma in situ zoals de volgende: maag , prostaat, baarmoederhals, dikke darm, melanoom of borst bijvoorbeeld.
• Een psychische aandoening hebben, beperkt of niet in staat zijn tot burgerlijk gedrag, en een bekende geschiedenis van misbruik van psychotrope drugs. Het kan het risico op deelname aan het onderzoek vergroten, of de resultaten van het onderzoek verstoren, en patiënten die volgens de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname aan dit onderzoek.