Badanie bezpieczeństwa i skuteczności tislelizumabu w skojarzeniu z BCG u pacjentów HR-NMIBC (TACBIN-01) (TACBIN-01)

Kryteria przyjęcia:

• Dorosły mężczyzna i kobieta, 18-75 lat ECOG PS 0-1
• Oczekiwana długość życia ≥1 rok
• Każdy potwierdzony histologicznie rak nabłonka dróg moczowych wysokiego ryzyka, określony w TURBT w ciągu 6 tygodni jako jedno z poniższych:
• guz T1 i/lub
• Wysoki stopień (WHO 2004) i/lub Stopień 3 (WHO1973) i/lub
• Rak in situ (CIS)
• Przeszedł TURBT w celu usunięcia wszystkich resekcyjnych zmian (dopuszczalne pozostałości CIS) w ciągu 6 tygodni przed rekrutacją i potwierdzenia braku inwazji mięśni. Restaring TURBT jest akceptowalny, ale przerwa między dwoma TURBT wynosi 2-6 tygodni;
• Brak przerzutów w miednicy, jamie brzusznej lub klatce piersiowej, potwierdzony ujemnym wyjściowym tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI) nie dalej niż 3 m przed pierwszym badanym leczeniem
• Osoba nieleczona BCG zdefiniowana jako:
• Niepowodzenie chemioterapii, ale nieleczeni wcześniej BCG: pacjenci, którzy otrzymali co najmniej sześć z ośmiu dawek indukcyjnych chemioterapii (w tym natychmiastową pojedynczą wlewkę), mają wysokie ryzyko nawrotu w ciągu 1 roku; ale nie poddano perfuzji BCG w pęcherzu;
• Uprzednio nieleczeni: pacjenci, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii dopęcherzowej ani BCG, ale którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię lub BCG, ale ją przerwali na ponad 3 lata przed włączeniem do badania, kwalifikują się
• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki:
• liczba białych krwinek (WBC) ≥ 3,0 × 109/l
• bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l
• Liczba płytek krwi ≥ 75 × 109/l
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• Albumina surowicy ≥ 30 g/l
• aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × górna granica normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,0 × GGN
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT)/czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× GGN lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,7 × GGN
• Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
• Uczestniczki w wieku rozrodczym mają przed rekrutacją ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy. Kobieta lub mężczyzna musi być chętny do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tislelizumabu
• Pacjent jest chętny i zdolny do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody i przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia i zaplanowanych wizyt oraz badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Naciekający mięśnie, miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny, z zajętymi węzłami chłonnymi lub z przerzutami rak urotelialny; przebyty lub współistniejący rak urotelialny górnych dróg moczowych (UTUC)
• W przypadku bardzo wysokiego ryzyka NMIBC występują warianty patologiczne lub komponenty nowotworowe inne niż urotelialne
• T1 wysokiego stopnia (HG/G3) w połączeniu z rakiem urotelialnym cewki moczowej stercza

• Próbki tkanki patologicznej z naciekiem naczyń limfatycznych lub szczególnym typem raka urotelialnego po TURBT*

  *Specjalne typy raka urotelialnego: różnicowanie gruczołowe, różnicowanie płaskonabłonkowe, różnicowanie neuroendokrynne, zmiany podobne do komórek plazmatycznych i zmiany mikrobrodawkowe itp.

• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CD40, anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Po rozpoznaniu HR NMIBC zastosowano indukcyjną chemioterapię dopęcherzową, ale pozwolono na natychmiastową pojedynczą wlewkę (w ciągu 24 godzin po operacji), zanim wyniki patologiczne nie były jednoznaczne. Leki obejmują mitomycynę, pirarubicynę, doksorubicynę, epirubicynę, CHPT lub gemcytabinę;
• Leczenie za pomocą terapii przeciwnowotworowej, w tym ogólnoustrojowych środków immunostymulujących (w tym między innymi INF, IL-2any), chemioterapii, radioterapii lub terapii hormonalnej lub jakiegokolwiek innego badanego środka.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (stopień 2 lub wyższy wg CTCAE) wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit i tak dalej.
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Dozwolone jest stosowanie wziewnych lub małych dawek (np. ≤10 mg/dobę prednizonu) kortykosteroidów.
• Znany HIV, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub gruźlica.
• Infekcje ≥ 3 stopnia w ciągu 4 tygodni, w tym między innymi ciężkie zakażenie dróg moczowych, ciężkie zapalenie płuc, powikłania infekcyjne, bakteriemia podczas dożylnej antybiotykoterapii lub hospitalizacja pacjentów otrzymujących terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki nie kwalifikują się.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Alergia lub nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu tislelizumabu lub BCG
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Pacjenci z jedną z następujących chorób serca:
• źle kontrolowana cukrzyca (po leczeniu hemoglobiną glikozylowaną [HbA1c] > 8%);
• Źle kontrolowane Wysokie ciśnienie krwi ocenione przez badacza (ciśnienie krwi >160mmHg/100mmHg);
• Niewydolność serca (w tym frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] <50%), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, arytmia lub niestabilna dusznica bolesna, której nie można dobrze kontrolować za pomocą leków.
• Zatorowość płucna, przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniach czynnościowych płuc; inne schorzenia, które zdaniem lekarzy prowadzących leczenie mogą stanowić zagrożenie dla zdrowia pacjentów w związku z ich udziałem w tym badaniu klinicznym.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, w trakcie leczenia lub w ciągu 8 tygodni po ostatniej dawce tislelizumabu Uwaga: Sezonowe szczepionki przeciw grypie są na ogół szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone.
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, rak gruczołu krokowego bez cech progresji PSA lub rak in situ, taki jak: żołądek prostaty, szyjki macicy, okrężnicy, czerniaka lub piersi.
• Cierpią na chorobę psychiczną ograniczoną lub niezdolną do zachowania się w sposób cywilny oraz znaną historię nadużywania leków psychotropowych. Może to zwiększyć ryzyko udziału w badaniu lub zakłócić wyniki badania oraz pacjentów, którzy zdaniem badacza nie nadają się do udziału w tym badaniu.