Исследование безопасности и эффективности тислелизумаба в комбинации с БЦЖ у пациентов с HR-NMIBC (TACBIN-01) (TACBIN-01)

Критерии включения:

• Взрослые мужчины и женщины, 18-75 лет ECOG PS 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥1 год
• Любая неинвазивная мышечная уротелиальная карцинома высокого риска, гистологически подтвержденная, определенная при ТУР в течение 6 недель как любая из следующих:
• опухоль Т1 и/или
• Высокая степень (ВОЗ, 2004 г.) и/или степень 3 (ВОЗ, 1973 г.) и/или
• Карцинома in situ (СНГ)
• Проведена ТУР для удаления всех операбельных опухолей (остаточное КИС приемлемо) в течение 6 недель до набора и подтверждения отсутствия мышечной инвазии. Повторное определение ТУРП приемлемо, но интервал между двумя ТУРП составляет 2-6 недель;
• Отсутствие метастазов в таз, брюшную полость или грудную клетку, подтвержденное отрицательным исходным результатом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) не более чем за 3 м до первого исследуемого лечения.
• БЦЖ-наивные определяются как:
• Неэффективность химиотерапии, но ранее не получавшие БЦЖ: пациенты, получившие не менее шести из восьми вводных доз химиотерапии (включая немедленную однократную инстилляцию), имеют высокий риск рецидива в течение 1 года; но не получали перфузии БЦЖ в мочевой пузырь;
• Нелеченные: пациенты, которые ранее не получали внутрипузырную химиотерапию или БЦЖ, но которые ранее получали, но прекратили химиотерапию или БЦЖ более чем за 3 года до включения в исследование, имеют право на участие.
• Адекватная гематологическая и органная функция, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первой дозы:
• количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,0× 109/л
• абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 109/л
• Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л
• аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × верхний предел нормы (ВГН)
• Билирубин сыворотки ≤1,0 × ВГН
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​× ВГН или международное нормализованное отношение (МНО) <1,7 × ВГН
• Расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
• Женщины-участницы детородного возраста имеют отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность перед набором. Женщина или мужчина должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в период лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы тислелизумаба.
• Пациент желает и может подписать письменный документ об информированном согласии и соблюдать протокол на протяжении всего испытания, включая прохождение лечения и запланированных посещений, а также осмотров, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Мышечно-инвазивная, местнораспространенная нерезектабельная или метастатическая уротелиальная карцинома с поражением лимфатических узлов; ранее или в сопровождении уротелиальной карциномы верхних мочевых путей (UTUC)
• Имеются патологические варианты или неуротелиальные компоненты рака при очень высоком риске НМИРМЖ.
• Т1 высокой степени злокачественности (HG/G3) в сочетании с уротелиальным раком предстательной железы уретры

• Образцы патологической ткани с лимфоваскулярной инфильтрацией или особым типом уротелиальной карциномы после трансуретральной резекции мочевого пузыря*

  *Особые типы уротелиальной карциномы: аденоидная дифференцировка, плоскоклеточная дифференцировка, нейроэндокринная дифференцировка, плазмоклеточноподобные изменения и микропапиллярные изменения и др.

• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CD40, анти-CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Диагноз HR NMIBC сопровождался индукционной внутрипузырной химиотерапией, но разрешалась немедленная однократная инстилляция (в течение 24 часов после операции) до того, как патологические результаты не были ясны. Лекарства включают митомицин, пирарубицин, доксорубицин, эпирубицин, CHPT или гемцитабин;
• Лечение противораковой терапией, включая системные иммуностимуляторы (включая, помимо прочего, INF, IL-2 любой), химиотерапию, лучевую терапию или гормональную терапию или любое другое исследуемое средство.
• Любая нерешенная токсичность (CTCAE степени 2 или выше) от предыдущей противораковой терапии.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и так далее.
• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы. Допускается использование ингаляционных или низких доз (например, ≤10 мг/сут преднизолона) кортикостероидов.
• Известный ВИЧ, активный гепатит B или C или туберкулез.
• Инфекции ≥ 3 степени в течение 4 недель, включая, помимо прочего, тяжелую инфекцию мочевыводящих путей, тяжелую пневмонию, инфекционные осложнения, бактериемию, внутривенную антибактериальную терапию или госпитализацию пациентов, получающих терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 1 недели до первой дозы, не подходят.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Аллергия или гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, полученным из клеток яичников китайского хомячка, или к любому компоненту препарата тислелизумаб или БЦЖ.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Серьезная хирургическая процедура, за исключением диагностики в течение 4 недель до первой дозы или ожидания необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования.
• Пациенты с любым из следующих сердечных заболеваний:
• Плохо контролируемый диабет (после лечения гликозилированным гемоглобином [HbA1c]>8%);
• Плохо контролируемое Высокое артериальное давление, оцененное исследователем (артериальное давление >160 мм рт.ст./100 мм рт.ст.);
• Сердечная недостаточность (в том числе фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <50%), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, аритмия или нестабильная стенокардия, которые не поддаются медикаментозному контролю.
• Легочная эмболия, хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальное заболевание легких или клинически значимые отклонения показателей функции легких; другие состояния, которые, по мнению лечащих врачей, могут поставить под угрозу здоровье пациентов в связи с их участием в этом клиническом исследовании.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы, во время лечения или в течение 8 недель после последней дозы тислелизумаба. Примечание. Сезонные вакцины против гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами и разрешены.
• Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, рак предстательной железы без признаков прогрессирования ПСА или карцинома in situ, такие как: желудочный , простата, шейка матки, толстая кишка, меланома или грудь, например.
• Иметь психическое заболевание, ограниченное или неспособное к гражданскому поведению, а также известную историю злоупотребления психотропными препаратами. Это может увеличить риск участия в исследовании или повлиять на результаты исследования, а пациенты, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в этом исследовании.