AL101 Vor der Operation zur Behandlung von Notch-aktiviertem adenoidem zystischem Krebs

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die in der Einverständniserklärung und in diesem Protokoll aufgeführt sind
• Alter >= 18 Jahre alt
• Histologisch/zytologisch bestätigtes adenoid-zystisches Karzinom (ACC) jeglicher primärer Lokalisation
• Nachweis der Aktivierung des NOTCH1-Signalwegs, bestimmt durch NICD1-IHC-Kernfärbung in >= 70 % der Tumorzellen
• Die Patienten müssen nach Ansicht des behandelnden Arztes eine chirurgisch resezierbare Erkrankung haben, entweder mit kurativer Absicht oder zur lokalen Kontrolle im Rahmen einer metastasierten Erkrankung
• Die Patienten müssen bereit sein, sich einer Baseline-Biopsie zu unterziehen, um Tumormaterial zu gewinnen
• Krankheit muss nach RECIST 1.1 messbar sein
• Leistungsstatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Neutrophile < 1500/mm^3
• Thrombozytenzahl < 100.000/mm^3
• Hämoglobin < 9 g/dl
• Gesamtbilirubin > 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bekanntes Gilbert-Syndrom)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 der oberen Normgrenze (ULN) ODER > 5 ULN bei Patienten mit Lebermetastasen
• Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (Die Berechnung der Kreatinin-Clearance [CrCl] basiert auf einem akzeptablen Institutsstandard)
• Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen für die Dauer der Therapie mit dem Studienmedikament und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der AL101-Therapie zwei wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Die beiden Verhütungsmethoden können entweder zwei Barrieremethoden oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode zur Schwangerschaftsverhütung sein. Als geeignete Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung gelten: Diaphragma, Kondom, Intrauterinpessar aus Kupfer, Schwamm oder Spermizid. Zu den geeigneten hormonellen Kontrazeptiva gehören alle registrierten und vermarkteten Kontrazeptiva, die ein Östrogen und/oder ein gestagenes Mittel enthalten (einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel).
• Männliche Patienten, die mit gebärfähigen Frauen sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der AL101-Therapie Verhütungsmittel anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Eine vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie oder biologische Therapie ist bei Patienten mit lokoregional wiederkehrender Erkrankung zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Studieneinschluss verabreicht werden
• Vorbehandlung mit Gamma-Sekretase-Hemmern

• Anamnese einer früheren Malignität, die nicht mit kurativer Absicht behandelt wurde, und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung >= 2 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. Patienten mit den folgenden Diagnosen stellen eine Ausnahme dar und können aufgenommen werden:

  • Nicht-Melanom-Hautkrebs ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Melanom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Krankheit
  • Lokalisierter Prostatakrebs mit prostataspezifischem Antigen von < 0,1 ng/ml
  • Behandelter oder lokalisierter, gut differenzierter Schilddrüsenkrebs
  • Behandeltes Zervixkarzinom in situ
  • Behandeltes duktales/lobuläres Karzinom in situ der Brust
• Aktuelle oder kürzlich aufgetretene (innerhalb von 2 Monaten nach der Verabreichung des Prüfpräparats) Magen-Darm-Erkrankungen wie Erkrankungen, die das Durchfallrisiko erhöhen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen). Nicht-chronische Zustände (z. B. infektiöser Durchfall), die mindestens 2 Wochen vor Beginn des Prüfpräparats vollständig abgeklungen sind, sind nicht ausgeschlossen
• Nachweis einer klinisch signifikanten Blutungsdiathese oder Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Nachweis einer unkontrollierten, aktiven Infektion, die eine systemische antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert = < 7 Tage vor der Verabreichung des Prüfpräparats, wie z. B. bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B und Hepatitis C (HCV) beim Screening
• Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen sowie solche mit vorbehandelten ZNS-Metastasen können in die Studie aufgenommen werden, wenn seit der letzten Ganzhirnbestrahlung mindestens vier Wochen oder seit der letzten fokalen Bestrahlung mindestens zwei Wochen vergangen sind und der Patient vom Prüfarzt als klinisch stabil erachtet
• Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herz- oder Lungenfunktion oder unkontrollierter Diabetes) oder eine schwerwiegende medizinische Erkrankung oder ein abnormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko für den Patienten im Zusammenhang mit seiner Teilnahme an der Studie erhöhen würde
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 480 ms
• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
• Überempfindlichkeit und/oder Allergie in der Vorgeschichte gegen die Hilfsstoffe des Prüfpräparats