AL101 Antes da cirurgia para tratamento de câncer adenoide cístico ativado por Notch

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no consentimento informado e neste protocolo
• Idade >= 18 anos
• Carcinoma adenóide cístico (ACC) confirmado histologicamente/citológicamente de qualquer sítio primário
• Evidência de ativação da via NOTCH1 conforme determinado pela coloração nuclear NICD1 IHC em >= 70% das células tumorais
• Os pacientes devem ter doença ressecável cirurgicamente, seja com intenção curativa ou para controle local no cenário de doença metastática, na opinião do médico assistente
• Os pacientes devem estar dispostos a se submeter à biópsia inicial para obter material tumoral
• A doença deve ser mensurável pelo RECIST 1.1
• Status de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Neutrófilos <1500/mm^3
• Contagem de plaquetas < 100.000/mm^3
• Hemoglobina < 9 g/dL
• Bilirrubina total > 1,5 limite superior do normal (LSN) (exceto síndrome de Gilbert conhecida)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 do limite superior da normalidade (LSN) OU > 5 LSN para pacientes com metástases hepáticas
• Depuração de creatinina < 40 mL/min (o cálculo da depuração de creatinina [CrCl] será baseado no padrão aceitável da instituição)
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem praticar duas medidas contraceptivas eficazes durante a terapia com o medicamento do estudo e por pelo menos 90 dias após o término da terapia com AL101. Os dois métodos anticoncepcionais podem ser dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal para prevenir a gravidez. São considerados métodos de contracepção de barreira adequados: diafragma, preservativo, dispositivo intrauterino de cobre, esponja ou espermicida. Os contraceptivos hormonais apropriados incluirão qualquer agente contraceptivo registrado e comercializado que contenha um estrogênio e/ou um agente progestacional (incluindo agentes orais, subcutâneos, intrauterinos ou intramusculares)
• Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos com mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar métodos contraceptivos durante o tratamento e por pelo menos 90 dias após o término da terapia com AL101

Critério de exclusão:

• Radioterapia prévia, quimioterapia ou terapia biológica é permitida em pacientes com doença recorrente locorregional, se administrada pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo
• Tratamento prévio com inibidor de gama-secretase

• História de malignidade prévia diferente de malignidade tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa >= 2 anos antes da primeira dose do medicamento em estudo e de baixo risco potencial de recorrência. Pacientes com os seguintes diagnósticos representam uma exceção e podem se inscrever:

  • Cânceres de pele não melanoma sem evidência atual da doença
  • Melanoma in situ sem evidência atual da doença
  • Câncer de próstata localizado com antígeno prostático específico < 0,1 ng/mL
  • Câncer de tireoide bem diferenciado tratado ou localizado
  • Carcinoma cervical tratado in situ
  • Carcinoma ductal/lobular in situ da mama tratado
• Doença gastrointestinal atual ou recente (dentro de 2 meses após a administração do produto experimental), como distúrbios que aumentam o risco de diarreia (por exemplo: doença inflamatória intestinal). Condições não crônicas (por exemplo, diarreia infecciosa) que foram completamente resolvidas por pelo menos 2 semanas antes do início do produto experimental não são excludentes
• Evidência de diátese hemorrágica clinicamente significativa ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Evidência de infecção ativa descontrolada, exigindo terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica sistêmica = < 7 dias antes da administração do produto experimental, como infecção ativa conhecida por hepatite B e hepatite C (HCV) na triagem
• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC). Pacientes com metástases do SNC assintomáticas, bem como aqueles com metástases do SNC previamente tratadas, são elegíveis para inclusão no estudo se pelo menos quatro semanas se passaram desde o último tratamento com radiação cerebral total ou pelo menos duas semanas se passaram desde o último tratamento com radiação focal e o paciente é considerado clinicamente estável pelo investigador
• Condição médica instável ou grave não controlada (por exemplo, função cardíaca ou pulmonar instável ou diabetes não controlada) ou qualquer doença médica importante ou achado laboratorial anormal que, na opinião do investigador, aumentaria o risco para o paciente associado à sua participação no estudo
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 480 ms
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando
• Hipersensibilidade e/ou história de alergia aos excipientes do produto experimental