AL101 Antes de la cirugía para el tratamiento del cáncer quístico adenoide activado por Notch

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el consentimiento informado y en este protocolo
• Edad >= 18 años
• Carcinoma quístico adenoide (ACC) confirmado histológicamente/citológicamente de cualquier sitio primario
• Evidencia de activación de la vía NOTCH1 determinada por tinción nuclear IHC de NICD1 en >= 70 % de las células tumorales
• Los pacientes deben tener una enfermedad resecable quirúrgicamente, ya sea con intención curativa o para el control local en el contexto de la enfermedad metastásica, según la opinión del médico tratante.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de referencia para obtener material tumoral.
• La enfermedad debe ser medible por RECIST 1.1
• Estado funcional Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Neutrófilos < 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas < 100 000/mm^3
• Hemoglobina < 9 g/dL
• Bilirrubina total > 1,5 límite superior normal (LSN) (excepto el síndrome de Gilbert conocido)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 del límite superior de normalidad (ULN) O > 5 ULN para pacientes con metástasis hepáticas
• Aclaramiento de creatinina < 40 ml/min (El cálculo del aclaramiento de creatinina [CrCl] se basará en el estándar institucional aceptable)
• Las pacientes con potencial reproductivo deben practicar dos medidas anticonceptivas efectivas durante la terapia con el medicamento del estudio y durante al menos 90 días después de completar la terapia con AL101. Los dos métodos anticonceptivos pueden ser dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo. Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos de barrera adecuados: diafragma, condón, dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida. Los anticonceptivos hormonales apropiados incluirán cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional (incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares)
• Los pacientes masculinos que son sexualmente activos con mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar anticonceptivos durante la duración del tratamiento y durante al menos 90 días después de completar la terapia con AL101.

Criterio de exclusión:

• Se permite radioterapia, quimioterapia o terapia biológica previa en pacientes con enfermedad recurrente locorregional, si se administra al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.
• Tratamiento previo con inhibidor de gamma-secretasa

• Antecedentes de neoplasias malignas previas distintas de aquellas tratadas con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa >= 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Los pacientes con los siguientes diagnósticos representan una excepción y pueden inscribirse:

  • Cánceres de piel no melanoma sin evidencia actual de enfermedad
  • Melanoma in situ sin evidencia actual de enfermedad
  • Cáncer de próstata localizado con antígeno prostático específico < 0,1 ng/mL
  • Cáncer de tiroides bien diferenciado tratado o localizado
  • Carcinoma cervical in situ tratado
  • Carcinoma ductal/lobulillar in situ de mama tratado
• Enfermedad gastrointestinal actual o reciente (dentro de los 2 meses posteriores a la administración del producto en investigación), como trastornos que aumentan el riesgo de diarrea (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal). Las condiciones no crónicas (p. ej., diarrea infecciosa) que se resuelven por completo durante al menos 2 semanas antes de comenzar con el producto en investigación no son excluyentes.
• Evidencia de diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Evidencia de infección activa no controlada, que requiere terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica sistémica = < 7 días antes de la administración del producto en investigación, como infección activa conocida con hepatitis B y hepatitis C (VHC) en la selección
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas, así como aquellos con metástasis del SNC previamente tratadas, son elegibles para participar en el estudio si han transcurrido al menos cuatro semanas desde el último tratamiento de radiación total del cerebro o han transcurrido al menos dos semanas desde el último tratamiento de radiación focal y el paciente está considerado clínicamente estable por el investigador
• Condición médica inestable o grave no controlada (por ejemplo, función cardíaca o pulmonar inestable o diabetes no controlada) o cualquier enfermedad médica importante o resultado de laboratorio anormal que, a juicio del investigador, aumentaría el riesgo para el paciente asociado con su participación en el estudio.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 480 ms
• Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando
• Hipersensibilidad y/o antecedentes de alergia a los excipientes del producto en investigación