CT-Scan im Vergleich zu CXR und LUS bei Lungenentzündung bei älteren Menschen (OCTOPLUS)

Diese Studie wird in drei akademischen Krankenhäusern und einem Krankenhaus der Tertiärversorgung in der Schweiz durchgeführt: Genfer Universitätsspitäler, Genf; Inselspital, Bern; Regionalspital Lugano, Lugano; und Krankenhaus Riviera Chablais, Rennaz.

Studiendesign Dies ist eine multizentrische randomisierte klinische Überlegenheitsstudie mit drei parallelen Armen, die darauf abzielt, die Genauigkeit von bildgebenden Strategien zur Diagnose von Lungenentzündung bei älteren Patienten zu vergleichen, die in die Notaufnahme eingeliefert wurden.

Jeder Patient wird in der Notaufnahme nach dem Zufallsprinzip einer der drei bildgebenden Untersuchungen (CXR, LDCT oder LUS) zugeteilt, die sofort durchgeführt und von einem von zwei unabhängigen Radiologen (einer für CXR und einer für LDCT) oder von einem unabhängigen interpretiert werden Notarzt mit Ultraschallausbildung (LUS) und standardisierter Meldung. Der behandelnde Arzt erhält neben den üblichen klinischen und biologischen Daten, die bei der Abklärung des Lungenentzündungsverdachts erhoben werden, Einsicht in die bildgebende Untersuchung und den dazugehörigen Befundbericht; er/sie wird gebeten, die Wahrscheinlichkeit einer Lungenentzündung einzuschätzen, bevor der Patient aus der Notaufnahme entlassen wird.

Für jeden Patienten werden auch die beiden anderen bildgebenden Untersuchungen wie oben beschrieben durchgeführt und interpretiert, aber der behandelnde Arzt des Patienten wird für diese Ergebnisse verblindet. Die Ergebnisse aller drei bildgebenden Untersuchungen und die Interpretation werden jedoch dem Expertengremium zur Verfügung stehen, dessen endgültige Diagnose einer Lungenentzündung die Referenzdiagnose für die Studie sein wird.

Alle eingeschriebenen Patienten werden während des Krankenhausaufenthalts und telefonisch in den Monaten 1 und 3 vom Studienpersonal nachbeobachtet.

Die Berechnung des Stichprobenumfangs basierte auf der Genauigkeit diagnostischer Strategien für Pneumonie, die in der PneumO-LD-CT-Kohorte bewertet wurden (unveröffentlichte Ergebnisse, Tabelle 1 bis im Anhang). In dieser Studie betrug die Genauigkeit der Diagnose des Arztes 68 % basierend auf CXR und 84 % basierend auf LDCT.

Mit einer erwarteten Verbesserung von 16 % der Genauigkeit bei Verwendung von LDCT anstelle von CXR werden 150 Patienten in jedem Arm benötigt, um die Überlegenheit von LDCT gegenüber CXR mit einem zweiseitigen Alpha-Fehler von 0,05 und einer Power von 90 % zu demonstrieren. Unter Berücksichtigung eines Abbruchs von 10 % nach der Randomisierung liegt das endgültige Rekrutierungsziel bei 165 Patienten in jedem Arm, also insgesamt 495 Patienten.

Patienten im Alter von > 65 Jahren, die sich in der Notaufnahme mit Verdacht auf ambulant erworbene Pneumonie (CAP) oder im Pflegeheim erworbene Pneumonie beraten. Alle Patienten, die in die Notaufnahme aufgenommen werden, werden in die Studie aufgenommen, wenn sie gemäß vorab festgelegten Kriterien geeignet sind. Sie können von einem Arzt, einem Krankenwagen, einem Angehörigen oder aus eigener Initiative überwiesen werden.

In der Notaufnahme jedes Rekrutierungszentrums prüft engagiertes Forschungspersonal die Zulassungen und bittet geeignete Patienten um die Teilnahme an der Studie. Darüber hinaus werden Triage-Krankenschwestern und Ärzte, die in der Notaufnahme arbeiten, gebeten, das Forschungspersonal anzurufen, wenn sie einen potenziellen Teilnehmer identifizieren.

Aufgrund der hohen Komplexität des Einschlussverfahrens und der gleichzeitigen Realisierung von drei bildgebenden Verfahren werden die Patienten nur während der Arbeitszeit aufgenommen.

Die Einschlüsse begannen im Juni 2021 und sollen in der Studie bis August 2023 andauern. Die Rekrutierung kann jedoch bei Bedarf verlängert werden, insbesondere im Hinblick auf die COVID-19-Pandemie, die Einschlüsse in Zeiten hoher Anforderungen an Notaufnahmen beeinträchtigt.

Die Patienten werden mit dem Tool Research Electronic Data Capture (REDCap®) randomisiert, einer gesicherten webbasierten Anwendung, die zur Unterstützung der Datenerfassung und Randomisierung für Forschungsstudien entwickelt wurde. Die Randomisierung erfolgt unmittelbar nach der Aufnahme, stratifiziert nach Zentrum und unter Verwendung permutierter Blockgrößen.

Interventionen Die 3 Bilder können in zufälliger Reihenfolge durchgeführt werden und die Reihenfolge hängt von der Verfügbarkeit des LUS-praktizierenden Arztes ab. Bilder werden jedoch so schnell wie möglich erstellt, um erhebliche Auswirkungen auf die Patientenversorgung zu vermeiden.

Behandlungsstandard: CXR wird vorzugsweise im Stehen und mit 2 Inzidenzen durchgeführt, was die in den Richtlinien empfohlene und am häufigsten verwendete diagnostische Bildgebungsmodalität für Pneumonie ist.5 6 LDCT-Scan wird ohne Verabreichung von intravenösem Kontrastmittel durchgeführt. Seine Aufführung dauert 10 Minuten. Die mittlere Strahlenexposition beträgt 1,5 +/- 0,47 mSv, verglichen mit einer mittleren Exposition von 0,05 +/- 0,03 mSv für konventionelles CXR, 7 mSv für einen Volldosis-CT-Scan und der natürlichen Hintergrundstrahlung der Schweiz von 4 mSv/ Jahr.35 LDCT und CXR werden von zwei unabhängigen Radiologen interpretiert, die nicht kommunizieren dürfen.22 LUS wird am Krankenbett von einem geschulten Arzt durchgeführt, der nicht an der Behandlung des Patienten beteiligt ist, wobei das Gerät verwendet wird, das in der entsprechenden Notaufnahme verfügbar ist (Modelle und Handelsmarken können je nach Notaufnahme unterschiedlich sein). Alle Ärzte, die den LUS durchführen (im Folgenden: Ultraschalldiagnostiker), werden für die Durchführung der Point-Of-Care-Ultraschalluntersuchung (POCUS) staatlich zertifiziert. Um die Homogenität der LUS-Berichterstattung zu verbessern, werden Ärzte, die LUS durchführen, darin geschult, das standardisierte Berichtsformular vor Beginn der Einschlüsse zu verwenden, wobei ein gemeinsames Protokoll verwendet wird, auf das sich alle Prüfer am Standort geeinigt haben. Alle Prüfer haben an einem gemeinsamen POCUS-Workshop teilgenommen, um die Anwendung des Studienprotokolls und der Praxis zu standardisieren, und ihre Praxisjahre werden aufgezeichnet.

Verfahren der Verblindung/Entblindung Die beiden maskierten radiologischen Untersuchungen werden den behandelnden Ärzten während 5 Tagen verborgen.

Sobald die Randomisierung durchgeführt wurde, wissen die Forschungsmitarbeiter, welche Tests zu verblinden sind. Diese werden mit Hilfe des lokalen IT-Teams anstelle der elektronischen Patientenakten an ein Forschungs-PACS gesendet. Darüber hinaus werden die Radiologen oder Sonographen, die die Tests durchführen/interpretieren, gebeten, nicht miteinander zu kommunizieren. Das Forschungspersonal wird während des gesamten Prozesses anwesend sein, um einen reibungslosen Ablauf der Studie zu gewährleisten.

Bei Feststellung eines unmittelbar lebensbedrohlichen Befundes ist eine Notfallentblindung zulässig (Tabelle 2). In diesem Fall wird der Radiologe oder Ultraschallspezialist den Prüfarzt anrufen, bevor er die Ergebnisse dem Arzt mitteilt.

Der für den Patienten zuständige Arzt darf im Falle einer späteren klinischen Verschlechterung (z. Full-Dose-Thorax-CT-Scan mit intravenösem Kontrastmittel bei Verdacht auf Lungenembolie).

Am Tag 5 wird das Forschungspersonal alle radiologischen Untersuchungen zusammen mit den standardisierten Berichten in der Krankenakte des Patienten demaskieren.

Gründe für die notfallmäßige Entblindung Pneumothorax Hämothorax Indirekte Zeichen einer Aortendissektion Indirekte Zeichen einer Aneurysmaruptur (Hämomediastinum) Massiver Perikarderguss Trachealer Fremdkörper Pneumoperitoneum Pneumomediastinum Bösartige Atemwegsobstruktion Verdacht auf akute Tuberkulose

Referenzdiagnose Ein Expertengremium aus erfahrenen Klinikern und Fachärzten mit Facharztzulassung, darunter Internisten, Geriater, Spezialisten für Infektionskrankheiten und Radiologen, die den Zuordnungsarm und die vom verantwortlichen Kliniker geschätzte Wahrscheinlichkeit einer Lungenentzündung nicht kennen, wird prospektiv und a posteriori bewerten die Wahrscheinlichkeit einer Lungenentzündung. Sie werden vor dem Entscheidungsprozess geschult und gebeten, internationale Richtlinien für die Diagnose von Lungenentzündung zu befolgen. Sie haben Zugriff auf alle verfügbaren, aber nicht identifizierten Patientendaten in den Krankenakten, einschließlich klinischer Daten, biologischer und mikrobiologischer Daten – als Ergebnisse des PCR-Virusnachweises auf Nasen-Rachen-Abstrichen – und Bilder von CXR, LDCT, LUS und entsprechenden Berichte, Krankenhausnotizen und der medizinische Abschlussbericht. Die Lungenentzündungsdiagnose jedes Patienten wird mithilfe einer Delphi-Methode wie folgt analysiert: Jeder Experte gibt eine individuelle Meinung zur Wahrscheinlichkeit einer Lungenentzündung auf einer 3-Punkte-Likert-Skala (niedrig, mittel, hoch) ab. Als nächstes prüft jeder Sachverständige die Fälle, in denen es Meinungsverschiedenheiten zwischen den Sachverständigenbewertungen gab, in voller Kenntnis der ersten Entscheidungen der anderen Sachverständigen. Schließlich trifft der Bewertungsausschuss in einer Plenarsitzung und in Anwesenheit eines Radiologen Konsensentscheidungen. Die endgültige Entscheidung des Beurteilungsausschusses gilt als Referenzdiagnose.

Data Safety Monitoring Board Eine Sicherheitsanalyse wird durchgeführt, nachdem 200 Patienten die 1-Monats-Follow-up abgeschlossen haben. Sicherheitsergebnisse sind: ungeplante Verlegung auf die Intensivstation und 1-Monats-Sterblichkeit. Basierend auf dieser Analyse kann das Data Safety Monitoring Board empfehlen, einen Arm oder alle Arme der Studie abzubrechen. Es ist keine Zwischenanalyse auf Sinnlosigkeit oder Überlegenheit geplant.

ZIELE

Vergleich zwischen CXR- und LDCT-basierten Diagnosestrategien für:

• Diagnostische Leistung, einschließlich Genauigkeit (primäres Ergebnis), Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer prädiktiver Wert und Wahrscheinlichkeitsverhältnis
• Behandlung und Management (Verschreibung von Antibiotika und zusätzliche Bildgebung)
• Klinische Ergebnisse (einschließlich Aufenthaltsdauer, Mortalität, Lebensqualität)
• Kosten pro Patient:

Kostenergebnisse sind definiert als Kosten innerhalb des Krankenhauses, die nach einem Schweizer Standard namens REKOLE (https://rekole.hplus.ch/fr/produkt/rekole-comptabilite-analytique-a-lhopital/) berechnet werden.

Die Hauptkostenkomponenten sind: Pflege, Arzt, Bildgebung, Labor, Behandlung (einschließlich Antibiotikatherapie) und andere pro Patient während des Krankenhausaufenthalts, gesundheitsbezogene Lebensqualität nach 3 Monaten; Arbeitseinheitenverbrauch pro Krankenhaus (Anzahl Betreuungsminuten, Arzt, Labor und Bildgebungspunkte) bis zu 3 Monate.

Vergleich zwischen CXR- und LUS-basierten Diagnosestrategien (sekundäre Ziele) für dieselben Ergebnisse wie oben Vergleich zwischen LDCT- und LUS-basierten Diagnosestrategien (sekundäre Ziele) für dieselben Ergebnisse wie oben

Weitere Nebenziele:

• Assoziation zwischen Biomarkern und bildgebender Diagnose
• Faktoren des Arztes (z. B. Erfahrung oder Geschlecht), des Patienten (z. B. Dringlichkeit oder Beschwerde) und des Kontexts, z. B. Tageszeit, beeinflussen das Vertrauen des Arztes in seine Diagnose (CIRCUS-Teilstudie zur Kalibrierung des Argumentationsvertrauens in unsicheren Situationen).
• Kalibrierung des Vertrauens des Arztes mit seiner tatsächlichen diagnostischen Genauigkeit (CIRCUS)

STATISTISCHE METHODEN Wir nehmen an, dass die diagnostische Genauigkeit bei der LDCT-basierten Strategie höher ist als bei der CXR-basierten Strategie. Die Nullhypothese, die in der Primäranalyse getestet wird, ist die Genauigkeitsgleichheit dieser beiden Strategien.

Populationsanalyse Die Analyse folgt dem Intention-to-treat-Prinzip. Eine Sensitivitätsanalyse wird an der Per-Protocol-Population durchgeführt (d. h. ausgenommen Patienten, für die dem Kliniker, der die Wahrscheinlichkeit einer Lungenentzündung in der Notaufnahme beurteilt, eine Bildgebung oder deren standardisierter Bericht zur Verfügung stand, der maskiert werden sollte).

Primäre Analyse Die Anteile der korrekt klassifizierten Patienten in den LDCT- und CXR-Armen werden mit 95 % Clopper-Pearson-Konfidenzintervallen (CIs) berechnet und mit einem logistischen Regressionsmodell verglichen, das für Standorte angepasst wurde, um die stratifizierte Randomisierung zu berücksichtigen. Der statistische Test ist zweiseitig und die Signifikanzschwelle beträgt 0,05.

Umgang mit fehlenden Daten und Studienabbrüchen Einige Patienten werden aus der Notaufnahme entlassen, gelten aber nicht als Studienabbrecher, da die Diagnose einer Lungenentzündung vor der Entlassung gestellt wird und die Nachsorge telefonisch erfolgt. Alle verfügbaren Daten aller eingeschlossenen Patienten werden in die Intention-to-Treat-Analyse aufgenommen, während Patienten mit fehlenden Daten aus der vollständigen Fallanalyse ausgeschlossen werden. Darüber hinaus wird eine multiple Imputation durchgeführt, wenn mehr als 10 % der Daten des Ergebnisses fehlen.