Scansione TC rispetto a CXR e LUS nella polmonite negli anziani (OCTOPLUS)

Questo studio sarà condotto in tre ospedali accademici e un ospedale terziario in Svizzera: Geneva University Hospitals, Ginevra; Inselspital, Berna; Ospedale Regionale Lugano, Lugano; e Ospedale Riviera Chablais, Rennaz.

Disegno dello studio Si tratta di uno studio clinico di superiorità multicentrico randomizzato con tre bracci paralleli volto a confrontare l'accuratezza delle strategie basate sull'imaging per la diagnosi di polmonite nei pazienti anziani ricoverati al pronto soccorso.

Ogni paziente verrà assegnato in modo casuale nel pronto soccorso a uno dei tre esami di imaging (CXR, LDCT o LUS), che verrà immediatamente eseguito, interpretato da uno dei due radiologi indipendenti (uno per CXR e uno per LDCT) o da un indipendente medico di emergenza addestrato in ecografia (LUS) e refertato in forma standardizzata. Il medico curante del paziente avrà accesso all'esame di imaging e al referto corrispondente, oltre ai consueti dati clinici e biologici ottenuti nell'iter diagnostico di sospetta polmonite; gli verrà chiesto di valutare la probabilità di polmonite prima che il paziente venga dimesso dal pronto soccorso.

Per ogni paziente, verranno eseguiti e interpretati anche gli altri due esami di imaging come descritto sopra, ma il medico responsabile del paziente sarà all'oscuro di questi risultati. I risultati di tutti e tre gli esami di imaging e l'interpretazione saranno comunque a disposizione del gruppo di esperti, la cui diagnosi finale di polmonite sarà la diagnosi di riferimento per lo studio.

Tutti i pazienti arruolati saranno seguiti dal personale dello studio durante il ricovero e telefonicamente al mese 1 e 3.

Il calcolo della dimensione del campione si è basato sull'accuratezza delle strategie diagnostiche per la polmonite valutate nella coorte PneumO-LD-CT (risultati non pubblicati, tabella 1 bis in appendice). In questo studio, l'accuratezza della diagnosi del medico era del 68% se basata su CXR e dell'84% se basata su LDCT.

Con un miglioramento previsto del 16% dell'accuratezza utilizzando LDCT invece di CXR, saranno necessari 150 pazienti in ciascun braccio per dimostrare la superiorità di LDCT su CXR con un errore alfa a due code di 0,05 e una potenza del 90%. Tenendo conto di un abbandono del 10% dopo la randomizzazione, l'obiettivo finale di reclutamento è di 165 pazienti in ciascun braccio, per un totale di 495 pazienti.

Pazienti di età >65 anni consultati al pronto soccorso con sospetta polmonite acquisita in comunità (CAP) o polmonite acquisita in casa di cura. Tutti i pazienti ricoverati al pronto soccorso saranno inclusi nello studio se ammissibili secondo criteri pre-specificati. Possono essere indirizzati da un medico, un'ambulanza, un parente o venire di propria iniziativa.

Al pronto soccorso di ciascun sito di reclutamento, il personale di ricerca dedicato esaminerà i ricoveri e chiederà ai pazienti idonei di partecipare allo studio. Inoltre, agli infermieri e ai medici del triage che lavorano al pronto soccorso verrà chiesto di chiamare il personale di ricerca quando identificano qualsiasi potenziale partecipante.

A causa dell'elevata complessità del processo di inclusione e della realizzazione simultanea di tre modalità di imaging, i pazienti saranno inclusi solo durante l'orario di lavoro.

Le inclusioni sono iniziate a giugno 2021 e nello studio è previsto che durino fino ad agosto 2023. Tuttavia, il reclutamento può essere esteso se necessario, in particolare in considerazione della pandemia di COVID-19 che interferisce con le inclusioni in tempi di elevate richieste ai dipartimenti di emergenza.

I pazienti saranno randomizzati utilizzando lo strumento Research Electronic Data Capture (REDCap®), un'applicazione web protetta progettata per supportare l'acquisizione e la randomizzazione dei dati per gli studi di ricerca. La randomizzazione verrà effettuata immediatamente dopo l'inclusione, stratificata per centro e utilizzando blocchi di dimensioni permutate.

Interventi Le 3 immagini possono essere eseguite in ordine casuale e l'ordine dipenderà dalla disponibilità del clinico che pratica il LUS. Tuttavia, le immagini saranno ottenute nel più breve tempo possibile per evitare qualsiasi impatto significativo sulla cura del paziente.

Standard di cura: la CXR verrà eseguita preferenzialmente in piedi e con 2 incidenze, che è la modalità di imaging diagnostico raccomandata e più comunemente utilizzata per la polmonite nelle linee guida.5 6 La scansione LDCT sarà ottenuta senza somministrazione di contrasto endovenoso. La sua performance dura 10 minuti. L'esposizione media alle radiazioni è di 1,5 +/- 0,47 mSv, da confrontare con un'esposizione media di 0,05 +/- 0,03 mSv per CXR convenzionale, 7 mSv per una TAC a dose piena e con il livello di radiazione di fondo naturale della Svizzera di 4 mSv/ anno.35 LDCT e CXR saranno interpretati da due radiologi indipendenti che non saranno autorizzati a comunicare.22 La LUS verrà eseguita al letto del paziente da un medico qualificato non coinvolto nella gestione del paziente, utilizzando il dispositivo disponibile nel corrispondente pronto soccorso (i modelli e il marchio commerciale possono differire tra i diversi pronto soccorso). Tutti i medici che eseguono il LUS (in seguito: ultrasonografi) saranno certificati dal consiglio di amministrazione nella realizzazione di Point-Of-Care Ultrasonography (POCUS). Per migliorare l'omogeneità della segnalazione di LUS, i medici che eseguono LUS saranno addestrati a utilizzare il modulo di refertazione standardizzato prima dell'inizio delle inclusioni, utilizzando un protocollo comune concordato da tutti i ricercatori del sito. Tutti gli esaminatori avranno partecipato a un workshop POCUS congiunto per standardizzare l'uso del protocollo di studio e della pratica e i loro anni di pratica saranno registrati.

Procedura di blinding/unblinding I due esami radiologici in maschera saranno nascosti ai medici che si prendono cura dei pazienti per 5 giorni.

Non appena la randomizzazione sarà stata condotta, il personale di ricerca saprà quali test accecare. Questi saranno inviati a un PACS di ricerca al posto delle cartelle cliniche elettroniche con l'aiuto del team IT locale. Inoltre, i radiologi o ecografisti che eseguono/interpretano gli esami saranno invitati a non comunicare tra loro. Il personale di ricerca sarà presente durante tutto il processo per garantire una corretta conduzione dello studio.

Lo smascheramento di emergenza sarà consentito in caso di identificazione di un reperto immediatamente pericoloso per la vita (tabella 2). In questo caso, il radiologo o l'ecografista effettuerà una chiamata di emergenza allo sperimentatore prima di comunicare i risultati al medico.

Il medico curante del paziente sarà autorizzato a prescrivere qualsiasi nuova diagnostica per immagini ritenuta necessaria in caso di successivo deterioramento clinico (es. TAC del torace a dose intera con mezzo di contrasto endovenoso per sospetta embolia polmonare).

Al giorno 5, il personale di ricerca smaschererà tutti gli esami radiologici insieme ai referti standardizzati nella cartella clinica del paziente.

Pneumotorace Emotorace Segni indiretti di dissezione aortica Segni indiretti di rottura aneurismatica (emomediastino) Massivo versamento pericardico Corpo estraneo tracheale Pneumoperitoneo Pneumomediastino Ostruzione maligna delle vie aeree Sospetta tubercolosi acuta

Diagnosi di riferimento Un gruppo di esperti composto da medici senior e specialisti certificati dal consiglio, inclusi internisti, geriatri, specialisti in malattie infettive e radiologi, ignari del braccio di assegnazione e della probabilità di polmonite stimata dal medico responsabile, valuterà in modo prospettico e a posteriori la probabilità di polmonite. Saranno formati prima del processo di aggiudicazione e sarà loro chiesto di seguire le linee guida internazionali per la diagnosi di polmonite. Avranno accesso a tutti i dati dei pazienti disponibili ma anonimizzati presenti nelle cartelle cliniche, inclusi dati clinici, biologici, microbiologici -come risultati della rilevazione virale PCR su tamponi naso-faringei- e immagini di CXR, LDCT, LUS e corrispondenti referti, note ospedaliere e referto medico finale. La diagnosi di polmonite di ogni paziente sarà analizzata utilizzando un metodo Delphi come segue: ogni esperto darà un'opinione individuale sulla probabilità di polmonite su una scala Likert a 3 punti (bassa, intermedia, alta). Successivamente, ciascun esperto riesaminerà i casi in cui vi è stato un disaccordo tra le valutazioni degli esperti, con piena conoscenza delle prime decisioni degli altri esperti. Infine, il comitato di aggiudicazione prenderà decisioni consensuali in una sessione plenaria e alla presenza di un radiologo. La decisione finale del comitato di aggiudicazione sarà considerata come diagnosi di riferimento.

Comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati Dopo che 200 pazienti avranno completato il follow-up di 1 mese, verrà eseguita un'analisi sulla sicurezza. Gli esiti di sicurezza saranno: trasferimento non pianificato in terapia intensiva e mortalità a 1 mese. Sulla base di questa analisi, il comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati può raccomandare di interrompere uno o tutti i bracci dello studio. Non è prevista alcuna analisi ad interim per futilità o superiorità.

OBIETTIVI

Confronto tra strategie diagnostiche basate su CXR e LDCT per:

• Prestazioni diagnostiche, inclusa accuratezza (risultato primario), sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo e rapporto di verosimiglianza
• Trattamento e gestione (prescrizione di antibiotici e imaging aggiuntivo)
• Esiti clinici (inclusi durata della degenza, mortalità, qualità della vita)
• Costo per paziente:

I risultati dei costi sono definiti come i costi all'interno dell'ospedale calcolati utilizzando uno standard svizzero denominato REKOLE (https://rekole.hplus.ch/fr/produkt/rekole-comptabilite-analytique-a-lhopital/).

Le principali componenti dei costi sono: assistenza infermieristica, medico, imaging, laboratorio, trattamento (compresa la terapia antibiotica) e altri per paziente durante il ricovero, qualità della vita correlata alla salute a 3 mesi; unità di consumo di lavoro per ospedale (numero di minuti di assistenza, medico, laboratorio e punti di imaging) fino a 3 mesi.

Confronto tra strategie diagnostiche basate su CXR e LUS (obiettivi secondari) per gli stessi risultati di cui sopra Confronto tra strategie diagnostiche basate su LDCT e LUS (obiettivi secondari) per gli stessi risultati di cui sopra

Altri obiettivi secondari:

• Associazione tra biomarcatori e diagnosi basata sull'imaging
• Fattori del medico (come l'esperienza o il genere), del paziente (come l'urgenza o la presentazione di un reclamo) e del contesto come il giorno che influenzano la fiducia del medico nella sua diagnosi (sottostudio CIRCUS per Calibrazione della fiducia nel ragionamento in situazioni incerte).
• Calibrazione della confidenza del medico con la loro effettiva accuratezza diagnostica (CIRCUS)

METODI STATISTICI Ipotizziamo che l'accuratezza diagnostica sarà maggiore con la strategia basata su LDCT che con la strategia basata su CXR. L'ipotesi nulla che verrà testata nell'analisi primaria è l'uguaglianza di accuratezza con queste due strategie.

Analisi della popolazione L'analisi seguirà il principio dell'intenzione di trattare. Verrà condotta un'analisi di sensibilità sulla popolazione per protocollo (ad es. esclusi i pazienti per i quali il clinico che valuta la probabilità di polmonite al Pronto Soccorso ha avuto a disposizione una diagnostica per immagini o il suo referto standardizzato che avrebbe dovuto essere mascherato).

Analisi primaria Le proporzioni di pazienti classificati correttamente nei bracci LDCT e CXR saranno calcolate con intervalli di confidenza (CI) di Clopper-Pearson al 95% e saranno confrontate con un modello di regressione logistica aggiustato per i siti per tenere conto della randomizzazione stratificata. Il test statistico sarà bilaterale e la soglia di significatività sarà 0,05.

Gestione dei dati mancanti e degli abbandoni Alcuni pazienti saranno dimessi dal PS, ma non saranno considerati come pazienti abbandonati in quanto la diagnosi di polmonite verrà fatta prima della dimissione e il follow-up sarà effettuato telefonicamente. Tutti i dati disponibili di tutti i pazienti inclusi saranno inclusi nell'analisi intent-to-treat mentre i pazienti con dati mancanti saranno esclusi dall'analisi completa del caso. Inoltre, verrà eseguita un'imputazione multipla se manca più del 10% dei dati dell'esito.