Eine Pilotstudie zu SurVaxM bei Kindern Progressives oder rezidivierendes Medulloblastom, hochgradiges Gliom, Ependymom und neu diagnostiziertes diffuses intrinsisches Pontin-Gliom

Einschlusskriterien:

• • DIAGNOSE: Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines primären ZNS-Tumors, der fortschreitend oder rezidivierend ist, definiert als Fortschreiten eines bekannten Resttumors, oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen oder neuer Positivität der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) für maligne Zellen, nach Versagen der Standardtherapie. Zum Zeitpunkt der Diagnose oder des Rezidivs muss für alle Tumoren eine der folgenden histologischen Nachweise vorliegen:

  • Medulloblastom
  • Glioblastoma multiforme (GBM)
  • Anaplastisches Astrozytom
  • Hochgradiges Astrozytom, NOS
  • Anaplastisches Oligodendrogliom
  • Anaplastisches Ependymom (WHO Grad III)
  • Ependymom (WHO Grad II)

Patienten mit diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPG):

Patienten mit neu diagnostizierten diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs), definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von 2/3 oder mehr der Pons, sind ohne histologische Bestätigung geeignet und werden ohne Screening direkt zur Aufnahme weitergeleitet.

• TUMORGEWEBE – Die Patienten müssen Tumorgewebe (3 ungefärbte Objektträger oder Paraffinblock) zur Verfügung stellen, um ihren Survivin-Expressionsstatus zu bestimmen.

Der Nachweis einer Survivin-Expression von mindestens 1 % auf Tumorgewebe durch Immunhistochemie ist erforderlich und muss im Zentrallabor des Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) durchgeführt werden, um die Eignung zu bestätigen.

• Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Screenings ≥ 1 Jahr und ≤ 21 Jahre alt sein.
• Screening-Einwilligung: Der Teilnehmer ist bereit, eine Screening-Einwilligung zu unterzeichnen. Die Screening-Einwilligung ist gemäß den institutionellen Richtlinien einzuholen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
• Mögliche Eignung für die Aufnahme in die Studie: Von Patienten, die für diese Studie gescreent werden, sollte erwartet werden, dass sie die Kriterien für die Behandlung erfüllen.

Einschlusskriterien für die Registrierung:

• DIAGNOSE: Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines primären ZNS-Tumors, der fortschreitend oder rezidivierend ist, definiert als Fortschreiten eines bekannten Resttumors, oder das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen oder neuer Positivität der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) für maligne Zellen, nach Versagen der Standardtherapie. Zum Zeitpunkt der Diagnose oder des Rezidivs muss für alle Tumoren eine der folgenden histologischen Nachweise vorliegen:

• Medulloblastom
• Glioblastoma multiforme (GBM)
• Anaplastisches Astrozytom
• Hochgradiges Astrozytom, NOS
• Anaplastisches Oligodendrogliom
• Anaplastisches Ependymom (WHO Grad III)
• Ependymom (WHO Grad II)

Patienten mit neu diagnostiziertem DIPG: Patienten mit diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs) kommen 14 bis 56 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie in Frage, wenn sie keine Anzeichen einer Progression haben. Patienten mit diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPGs), definiert als Tumore mit einem pontinen Epizentrum und einer diffusen Beteiligung von 2/3 oder mehr der Pons, sind ohne histologische Bestätigung geeignet. Patienten mit Hirnstammtumoren, die diese Kriterien nicht erfüllen oder nicht als typische intrinsische pontine Gliome angesehen werden, kommen nur in Frage, wenn die Tumoren biopsiert wurden und sich als Glioblastoma multiforme (GBM) oder Astrozytom (Grad II oder Grad III) erwiesen haben. . DIPG-Patienten mit disseminierter Erkrankung sind nicht förderfähig, und eine MRT der Wirbelsäule muss durchgeführt werden, wenn der behandelnde Arzt eine disseminierte Erkrankung vermutet.

• NACHWEIS DER ÜBERLEBENS-EXPRESSION: Bei Patienten mit rezidiviertem oder progressivem Medulloblastom, HGG oder Ependymom ist der Nachweis der Überlebens-Expression, wie nach Screening-Einwilligung/Zustimmung von mindestens 1 % auf Tumorgewebe durch Immunhistochemie (ICH) bewertet, erforderlich und muss in durchgeführt worden sein das Zentrallabor des Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC), um die Eignung zu bestätigen. Bei Patienten mit DIPG ist keine diagnostische Biopsie zur histologischen Bestätigung erforderlich, und die Tumorexpression von Survivin ist daher für die Eignung dieser Patienten nicht erforderlich.
• KRANKHEITSSTATUS: Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Krankheit haben. Patienten mit rezidivierendem oder fortschreitendem GBM, anaplastischem Astrozytom, hochgradigem Astrozytom (NOS), anaplastischem Oligodendrogliom, anaplastischem Ependymom (WHO-Grad III) oder Ependymom (WHO-Grad II) mit metastasierter Erkrankung oder leptomeningealer Erkrankung sind förderfähig, solange ein klarer MRT-Beweis vorliegt einer auswertbaren Erkrankung.

• DAS ALTER:

  • Patienten der Stratum 1 (progressiv oder rezidivierend) müssen zum Zeitpunkt des Studien-Screenings ≥ 10 Jahre und ≤ 21 Jahre alt sein.
  • Patienten der Stratum 2 (progressiv oder rezidivierend) müssen zum Zeitpunkt des Studien-Screenings ≥ 1 Jahr und < 10 Jahre alt sein.
  • Stratum-3-Patienten (neu diagnostizierte DIPG) müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ≥ 1 Jahr und ≤ 21 Jahre alt sein

• VORHERIGE THERAPIE

  • Patienten mit wiederkehrender oder fortschreitender Erkrankung müssen zuvor eine Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder eine andere Behandlungsmethode erhalten haben.
  • Die Patienten müssen sich von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als ≤ Grad 1, falls nicht in den Eignungskriterien definiert; Alopezie ausgeschlossen) erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.
  • Patienten mit neu diagnostiziertem DIPG müssen eine Strahlentherapie abgeschlossen haben
• CHEMOTHERAPIE – Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Einschreibung oder mindestens 42 Tage bei Nitrosoharnstoff erhalten haben. Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer nicht-myelosuppressiven Chemotherapie mindestens 7 Tage vor der Aufnahme erhalten haben.

• UNTERSUCHUNGS-/ BIOLOGISCHER MITTEL:

  • Biologikum oder Prüfsubstanz (antineoplastisch): Der Patient muss sich von jeglicher akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Verbindung steht, und seine letzte Dosis des Prüfpräparats oder Biologikums ≥ 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.
  • Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist.
  • Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Wirkstoffen mit bekanntermaßen verlängerten Halbwertszeiten: Der Patient muss sich von jeglicher akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Zusammenhang steht, und seine letzte Dosis des Wirkstoffs ≥ 28 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben.

• STRAHLUNG:

  • Patienten mit rezidivierendem oder progressivem ZNS-Tumor müssen ihre letzte Fraktion gehabt haben von:
  • Kraniospinale Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung, Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung der Wirbelsäule ≥ 6 Wochen (42 Tage) vor der Einschreibung.
  • Fokale Bestrahlung ≥ 14 Tage vor Einschreibung.
  • DIPG-Patienten: Patienten mit DIPG sind nach Abschluss der anfänglichen Strahlentherapie (mit oder ohne gleichzeitige Behandlung) und ohne fortschreitende Erkrankung geeignet.
  • Die Patienten müssen die Strahlentherapie mindestens 14 Tage vor der Aufnahme, jedoch nicht länger als 56 Tage, abgeschlossen haben und dürfen keine andere tumorgerichtete Behandlung erhalten haben, mit Ausnahme der folgenden: Der Patient hat möglicherweise während der Bestrahlung beim behandelnden Arzt Temozolomid oder andere nicht in die Untersuchung einbezogene Wirkstoffe erhalten Diskretion. Wenn der Patient solche Mittel gleichzeitig mit Bestrahlung erhalten hat, muss sich der Patient vor der Aufnahme von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als < Grad 1) erholt haben.
• ZELLULÄRE THERAPIE: Der Patient muss:
• ≥ 6 Monate seit der allogenen Stammzelltransplantation vor der Einschreibung ohne Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Reaktion.
• ≥ 3 Monate seit der autologen Stammzelltransplantation vor der Einschreibung.
• > 42 Tage seit Abschluss einer anderen Art von adoptiver Zelltherapie vor der Einschreibung.
• SCHÄDELCHIRURGIE: Patienten, die sich kürzlich einer Schädeloperation (VP-Shunt, ETV, Tumorresektion) unterzogen haben, kommen für die Aufnahme in Frage, aber der Impfstoff darf nicht vor Tag 14 nach der Operation verabreicht werden.
• NEUROLOGISCHER STATUS: Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Einschreibung stabile Defizite aufweisen. Eine neurologische Ausgangsuntersuchung sollte den neurologischen Status des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eindeutig dokumentieren.
• LEISTUNGSSTATUS – Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für ≤ 16 Jahre), bewertet innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung, muss ≥ 60 % betragen. Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

• ORGANFUNKTION - Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 0,75 x 109 Zellen/l
  • Thrombozyten ≥ 100 x 109 Zellen/l (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (kann Transfusionen erhalten)
  • PT/INR, PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • ALT(SGPT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Blutkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie unten angegeben. Patienten, die die nachstehenden Kriterien nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder GFR (Radioisotop oder Iothalamat) ≥ 70 ml/min/1,73 haben m2 sind förderfähig. Maximales Serumkreatinin für Alter/Geschlecht:
  • Alter 1 bis < 2 Jahre: 0,6 mg/dL (männlich); 0,6 mg/dl (weiblich)
  • Alter 2 bis < 6 Jahre: 0,8 mg/dL (männlich); 0,8 mg/dl (weiblich)
  • Alter 6 bis < 10 Jahre: 1 mg/dL (männlich); 1 mg/dl (weiblich)
  • Alter 10 bis < 13 Jahre: 1,2 mg/dL (männlich); 1,2 mg/dl (weiblich)
  • Alter 13 bis < 16 Jahre: 1,5 mg/dL (männlich); 1,4 mg/dl (weiblich)
  • Alter ≥ 16 Jahre: 1,7 mg/dl (männlich); 1,4 mg/dl (weiblich)

• INFEKTIONSKRANKHEITEN

  • Personen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind: Patienten, die bekanntermaßen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind, müssen vor der Aufnahme in die Studie 6 Monate lang eine wirksame antiretrovirale Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast erhalten.
  • Chronisch mit Hepatitis B infizierte Personen: Bei Patienten mit bekannten Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer unterdrückenden Therapie nicht nachweisbar sein, falls angezeigt.
  • Mit Hepatitis C (HCV) infizierte Personen: Patienten mit bekannter Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit bekannter HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
• KORTIKOSTEROIDE: Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten. Zu Beginn der Studie ist eine Höchstdosis von 0,1 mg/kg/Tag (und eine maximale Tagesgesamtdosis von 4 mg) Dexamethason (oder Äquivalent) zulässig. Es sollte versucht werden, die Dosis auf die niedrigste verträgliche Steroiddosis zu reduzieren.

Die Patienten müssen bereit sein, kurze Kurse (mindestens 72 Stunden) von Steroiden zu verwenden, wie für mögliche entzündliche Nebenwirkungen der Therapie verordnet, wenn dies von ihrem behandelnden Arzt empfohlen wird.

• WACHSTUMSFAKTOREN – Die Patienten müssen mindestens 14 Tage vor der Aufnahme (d. h. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoetin). Wenn der Patient eine Formulierung mit Langzeitwirkung erhalten hat, müssen zwei (2) Wochen vergangen sein.
• SCHWANGERSCHAFT – Schwangere Frauen oder stillende Mütter sind von dieser Studie ausgeschlossen, da SurVaxM ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene Wirkungen ist. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• SCHWANGERSCHAFTSVORBEUGUNG - Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, anzuwenden.
• INFORMIERTE EINWILLIGUNG – Der Patient oder Elternteil/Erziehungsberechtigte ist in der Lage, die Einwilligung zu verstehen und ist bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien der Einrichtung zu unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

• • STILLENDE FRAUEN – Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit SurVaxM besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit SurVaxM behandelt wird. Stillende Patientinnen sind für diese Studie nicht geeignet, es sei denn, sie stimmen zu, nicht zu stillen.

  • BEGLEITKRANKHEIT:

    • Aktive, unkontrollierte Infektion, die eine Behandlung erfordert (einschließlich HIV-Infektion)
    • Patienten mit Primärtumoren des Rückenmarks
    • Patienten mit rezidiviertem oder progressivem DIPG oder Mittellinien-Gliom
    • Patienten mit myxopapillärem Ependymom Grad I
    • Patienten mit Gliomen des WHO-Grades I oder II sind nicht geeignet, es sei denn, der Tumor befindet sich in der Pons oder im Hirnstamm
    • Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder dokumentierter Autoimmunerkrankung/-syndrom in der Vorgeschichte, die eine kontinuierliche systemische Steroide oder systemische Immunsuppression erfordern, mit Ausnahme von:
    • Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie
    • Patienten mit stabiler Hypothyreose unter Hormonersatztherapie oder Sjögren-Syndrom
    • Vorgeschichte oder anhaltende Pneumonitis oder signifikante interstitielle Lungenerkrankung
    • Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht damit zusammenhängenden systemischen Erkrankung (erhebliche Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörung), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen, sie einem zusätzlichen Risiko für Toxizität aussetzen oder die beeinträchtigen würde Studienverfahren oder -ergebnisse.
    • Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas für diese Studie beeinträchtigen könnte.
    • Jeder medizinische Zustand, der nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.

  • BEGLEITMEDIKAMENTE:

    • Patienten, die eine andere Krebstherapie oder eine medikamentöse Prüftherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die eine Behandlung mit Cannabidiol (CBD) oder medizinischem Marihuana erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die die letzte Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 30 Tage vor der Aufnahme erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem die folgenden: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und (orale) Typhus-Impfstoffe. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und müssen den Zeitplan für Lebendimpfstoffe einhalten.
    • Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie einen inaktivierten Virus-, Peptid- oder mRNA-Impfstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
    • Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Einschreibung keine immunsuppressive Therapie, einschließlich Kortikosteroide (außer wie in den Einschlusskriterien für Kortikosteroide definiert), erhalten. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, lokalen Steroidinjektionen oder topischen Steroiden benötigen, werden jedoch nicht von der Studie ausgeschlossen.
    • Die Patienten erhalten zum Zeitpunkt der Aufnahme möglicherweise keine begleitende Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie, Radiochirurgie, Interferon, Allergie-Desensibilisierungsinjektionen, Wachstumsfaktoren, Interleukine oder andere therapeutische Prüfmedikamente.
  • UNFÄHIGKEIT DER TEILNAHME: Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie oder zur Einhaltung des Arzneimittelverabreichungsplans, anderer Studienverfahren und der Studie erforderlich sind Beschränkungen.
  • ALLERGIE: Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), Granulozyten-Kolonie-Makrophagen-stimulierenden Faktor (Sargramostim) oder MRT-Kontrastmittel.
  • BLUTUNGSSTÖRUNG: Patienten mit einer bekannten Koagulopathie oder Blutungsdiathese oder Patienten, die die Anwendung systemischer, gerinnungshemmender Medikamente benötigen, sind nicht förderfähig.

  • GROSSE KRANKHEIT: Patienten mit voluminösem Tumor in der Bildgebung sind nicht förderfähig. Massiver Tumor ist definiert als einer der folgenden:

    • Tumor mit Anzeichen einer klinisch signifikanten unkalierten Herniation, die eine Mittelhirnkompression oder eine Mittellinienverschiebung von mehr als 5 mm verursacht
    • Tumor mit einem Durchmesser > 4 cm in einer Dimension auf T2/FLAIR
    • Tumor, der nach Meinung des Prüfarztes eine signifikant schnelle Progression der Massenwirkung entweder im Gehirn oder im Rückenmark zeigt, so dass die Grundphase der Impfung (d. h. 6 Wochen) nicht abgeschlossen werden kann, bevor eine klinische Verschlechterung wahrscheinlich ist.

Behandelnde Ärzte sollten sich an den Studienleiter wenden, um eine schnelle zentrale Bildgebungsüberprüfung zu beantragen, um die Erfüllung dieser Eignungskriterien zu bestätigen, wenn sie Bedenken haben. Wenn klinisch angemessen, sollte vor Studieneintritt ein chirurgisches Debulking großer Tumoren in Betracht gezogen werden.