Пилотное исследование SurVaxM у детей с прогрессирующей или рецидивирующей медуллобластомой, глиомой высокой степени злокачественности, эпендимомой и недавно диагностированной диффузной внутренней глиомой моста

Критерии включения:

• • ДИАГНОЗ: пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом первичной или рецидивирующей опухоли ЦНС, определяемой как прогрессирование любой известной остаточной опухоли, или появление одного или нескольких новых поражений, или новая положительная реакция спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на наличие злокачественных клеток, после неэффективности стандартной терапии. Во время постановки диагноза или рецидива все опухоли должны иметь гистологическую проверку одного из следующих признаков:

  • медуллобластома
  • Мультиформная глиобластома (GBM)
  • Анапластическая астроцитома
  • Астроцитома высокой степени злокачественности, БДУ
  • Анапластическая олигодендроглиома
  • Анапластическая эпендимома (III степень ВОЗ)
  • Эпендимома (II степень по ВОЗ)

Пациенты с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG):

Пациенты с недавно диагностированными диффузными внутренними глиомами моста (DIPG), определяемыми как опухоли с эпицентром моста и диффузным поражением 2/3 или более моста, имеют право на участие без гистологического подтверждения и перейдут непосредственно к зачислению без скрининга.

• ОПУХОЛЕВАЯ ТКАНЬ. Пациенты должны предоставить опухолевую ткань (3 неокрашенных предметных стекла или парафиновый блок) для определения статуса экспрессии сурвивина.

Демонстрация экспрессии сурвивина не менее 1% в опухолевой ткани с помощью иммуногистохимии требуется и должна быть выполнена в центральной лаборатории Комплексного онкологического центра Розуэлл-Парк (RPCCC) для подтверждения приемлемости.

• Возраст: пациенты должны быть в возрасте ≥ 1 года и ≤ 21 года на момент скрининга.
• Согласие на скрининг: Участник готов подписать согласие на скрининг. Согласие на скрининг должно быть получено в соответствии с руководящими принципами учреждения. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Потенциальное право на участие в исследовании: следует ожидать, что пациенты, прошедшие скрининг для этого исследования, будут соответствовать критериям для лечения.

Критерии включения при зачислении:

• ДИАГНОЗ: пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом первичной или рецидивирующей опухоли ЦНС, определяемой как прогрессирование любой известной остаточной опухоли, или появление одного или нескольких новых поражений, или новая положительная реакция спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на наличие злокачественных клеток, после неэффективности стандартной терапии. Во время постановки диагноза или рецидива все опухоли должны иметь гистологическую проверку одного из следующих признаков:

• медуллобластома
• Мультиформная глиобластома (GBM)
• Анапластическая астроцитома
• Астроцитома высокой степени злокачественности, БДУ
• Анапластическая олигодендроглиома
• Анапластическая эпендимома (III степень ВОЗ)
• Эпендимома (II степень по ВОЗ)

Пациенты с недавно диагностированным DIPG: пациенты с диффузными внутренними глиомами моста (DIPG) будут иметь право на участие в программе через 14–56 дней после завершения лучевой терапии, если у них нет признаков прогрессирования. Пациенты с диффузными внутренними глиомами моста (DIPG), определяемыми как опухоли с эпицентром моста и диффузным поражением 2/3 или более моста, подходят без гистологического подтверждения. Пациенты с опухолями ствола головного мозга, которые не соответствуют этим критериям или не считаются типичными внутренними глиомами моста, будут иметь право на участие только в том случае, если опухоль была подвергнута биопсии и доказано, что это мультиформная глиобластома (GBM) или астроцитома (степень II или степень III). . Пациенты с DIPG с диссеминированным заболеванием не подходят, и МРТ позвоночника должна быть выполнена, если лечащий врач подозревает диссеминированное заболевание.

• ДЕМОНСТРАЦИЯ ЭКСПРЕССИИ СУРВИВИНА: Для пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей медуллобластомой, HGG или эпендимомой требуется демонстрация экспрессии сурвивина, оцененная после скрининга согласия/согласия не менее 1% опухолевой ткани с помощью иммуногистохимии (ICH), и это должно быть выполнено в центральную лабораторию Комплексного онкологического центра Розуэлл-Парк (RPCCC) для подтверждения права. Для пациентов с DIPG диагностическая биопсия для гистологического подтверждения не требуется, и, следовательно, экспрессия сурвивина в опухоли не требуется для включения этих пациентов в исследование.
• СТАТУС ЗАБОЛЕВАНИЯ: Пациенты должны иметь заболевание, поддающееся измерению или оценке. Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой, анапластической астроцитомой, астроцитомой высокой степени злокачественности (NOS), анапластической олигодендроглиомой, анапластической эпендимомой (III степень ВОЗ) или эпендимомой (II степень ВОЗ) с метастазами или лептоменингеальной болезнью подходят, если есть четкие данные МРТ. поддающегося оценке заболевания.

• ВОЗРАСТ:

  • Пациенты страты 1 (прогрессирующие или рецидивирующие) должны быть в возрасте ≥10 лет и ≤ 21 года на момент скрининга в рамках исследования.
  • Пациенты страты 2 (прогрессирующие или рецидивирующие) должны быть в возрасте ≥1 года и <10 лет на момент скрининга в рамках исследования.
  • Пациенты страты 3 (с впервые диагностированным DIPG) должны быть в возрасте ≥1 года и ≤ 21 года на момент включения в исследование.

• ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

  • Пациенты с рецидивирующим или прогрессирующим заболеванием должны пройти предшествующую химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию или любой другой метод лечения.
  • Пациенты должны были оправиться от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как ≤ 1 степени, если она не определена в критериях отбора; исключая алопецию) до включения в это исследование.
  • Пациенты с недавно диагностированным DIPG должны пройти лучевую терапию.
• ХИМИОТЕРАПИЯ. Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины. Пациенты должны были получить последнюю дозу немиелосупрессивной химиотерапии не менее чем за 7 дней до включения в исследование.

• ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ/БИОЛОГИЧЕСКИЙ АГЕНТ:

  • Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый): пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента за ≥ 7 дней до включения в исследование.
  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.
  • Лечение моноклональными антителами и агентами с известным длительным периодом полураспада: пациент должен выздороветь от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента ≥ 28 дней до включения в исследование.

• ИЗЛУЧЕНИЕ:

  • Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей опухолью ЦНС должны иметь последнюю фракцию:
  • Краниоспинальное облучение, облучение всего головного мозга, облучение всего тела или облучение позвоночника за ≥ 6 недель (42 дня) до включения в исследование.
  • Очаговое облучение ≥ 14 дней до включения в исследование.
  • Пациенты с DIPG: пациенты с DIPG имеют право на участие в исследовании после завершения начальной лучевой терапии (с сопутствующим лечением или без него) и при отсутствии прогрессирующего заболевания.
  • Пациенты должны пройти лучевую терапию не менее чем за 14 дней до включения в исследование, но не более чем за 56 дней, и они не должны получать какое-либо другое противоопухолевое лечение, кроме следующего: пациент мог получать темозоломид или другие неисследуемые агенты во время облучения у лечащего врача; осмотрительность. Если пациент получал такие агенты одновременно с лучевой терапией, то пациент должен был оправиться от острой связанной с лечением токсичности (определяемой как < степени 1) до включения в исследование.
• КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ: Пациент должен быть:
• ≥ 6 месяцев после аллогенной трансплантации стволовых клеток до включения в исследование без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина».
• ≥ 3 месяцев после трансплантации аутологичных стволовых клеток до включения в исследование.
• > 42 дней после завершения любого другого типа адоптивной клеточной терапии до регистрации.
• ЧЕРЕПНАЯ ХИРУРГИЯ: Пациенты, недавно перенесшие черепно-мозговую операцию (шунтирование VP, ETV, резекция опухоли), имеют право на включение, но вакцину нельзя вводить до 14-го дня после операции.
• НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС. Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование. Базовое неврологическое обследование должно четко документировать неврологический статус пациента на момент включения в исследование.
• СОСТОЯНИЕ УСЛОВИЙ - Шкала успеваемости Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или балльная оценка успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение 2 недель до зачисления, должна составлять ≥ 60%. Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.

• ФУНКЦИЯ ОРГАНОВ. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 0,75 x 109 клеток/л
  • Тромбоциты ≥ 100 x 109 клеток/л (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения)
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (можно переливание)
  • ПВ/МНО, ЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
  • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
  • ALT (SGPT) ≤ 3 x верхний предел нормы для учреждения
  • Альбумин ≥ 2 г/дл
  • Креатинин крови в зависимости от возраста/пола, как указано ниже. Пациенты, которые не соответствуют приведенным ниже критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или СКФ (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 70 мл/мин/1,73. м2 подходят. Максимальный уровень креатинина в сыворотке для возраста/пола:
  • Возраст от 1 до < 2 лет: 0,6 мг/дл (мужчины); 0,6 мг/дл (женщины)
  • Возраст от 2 до < 6 лет: 0,8 мг/дл (мужчины); 0,8 мг/дл (женщины)
  • Возраст от 6 до < 10 лет: 1 мг/дл (мужчины); 1 мг/дл (женщины)
  • Возраст от 10 до < 13 лет: 1,2 мг/дл (мужчины); 1,2 мг/дл (женщины)
  • Возраст от 13 до < 16 лет: 1,5 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)
  • Возраст ≥ 16 лет: 1,7 мг/дл (мужчины); 1,4 мг/дл (женщины)

• ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

  • Лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ): пациенты, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), должны получать эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Пациенты с хронической инфекцией гепатита В: у пациентов с известными признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
  • Лица, инфицированные гепатитом С (ВГС): Пациенты с известным анамнезом инфекции вируса гепатита С (ВГС) должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с известной инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Кортикостероиды. Пациенты, получающие дексаметазон, должны получать стабильную или уменьшающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до включения в исследование. Максимальная доза 0,1 мг/кг/день (и максимальная общая суточная доза 4 мг) дексаметазона (или эквивалента) разрешена при включении в исследование. Необходимо приложить усилия, чтобы снизить дозу стероидов до самой низкой переносимой.

Пациенты должны быть готовы использовать короткие курсы (не менее 72 часов) стероидов в соответствии с указаниями потенциальных воспалительных побочных эффектов терапии, если это рекомендовано их лечащим врачом.

• ФАКТОРЫ РОСТА. Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста в течение как минимум 14 дней до включения в исследование (т. филграстим, сарграмостим или эритропоэтин). Две (2) недели должны пройти, если пациент получил лекарственную форму длительного действия.
• БЕРЕМЕННОСТЬ. Беременные женщины или кормящие матери исключены из этого исследования, поскольку SurVaxM является агентом с потенциальным тератогенным действием. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• ПРОФИЛАКТИКА БЕРЕМЕННОСТИ. Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования.
• ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ. Пациент или родитель/опекун может понять согласие и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• • КОРМЯЩИЕ ГРУДЬЮ ЖЕНЩИНЫ. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери SurVaxM, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится SurVaxM. Пациенты женского пола, кормящие грудью, не имеют права на участие в этом исследовании, если они не согласятся не кормить грудью.

  • СОПУТСТВУЮЩЕЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ:

    • Активная неконтролируемая инфекция, требующая лечения (включая ВИЧ-инфекцию)
    • Пациенты с первичными опухолями спинного мозга
    • Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей DIPG или срединной глиомой
    • Пациенты с миксопапиллярной эпендимомой I степени
    • Пациенты с глиомами I или II степени ВОЗ не подходят, если опухоль не расположена в мосту или стволе головного мозга.
    • Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием/синдромом в анамнезе, требующим постоянного приема системных стероидов или системных иммунодепрессантов, за исключением:
    • Пациенты с витилиго или разрешенной астмой/атопией
    • Пациенты с гипотиреозом, устойчивым к заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена
    • История или текущий пневмонит или значительное интерстициальное заболевание легких
    • Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (значительная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или нарушить процедуры или результаты исследования.
    • Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности схемы исследования для этого исследования.
    • Любое заболевание, которое, по мнению главного исследователя, может поставить под угрозу возможность участия пациента в исследовании.

  • СОПУТСТВУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВА:

    • Пациенты, которые получают любую другую противораковую или экспериментальную лекарственную терапию, не имеют права на участие.
    • Пациенты, которые получают какое-либо лечение каннабидиолом (CBD) или медицинской марихуаной, не имеют права.
    • Пациенты, получившие последнюю прививку живой вакциной ≤ 30 дней до включения, не имеют права на участие. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и тифозной (пероральной) вакцины. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) представляют собой живые аттенуированные вакцины и должны соответствовать срокам для живой вакцины.
    • Пациенты, получившие инактивированную вирусную, пептидную или мРНК-вакцину в течение 14 дней после начала терапии по протоколу, не подходят.
    • Пациенты не могут получать иммуносупрессивную терапию, включая кортикостероиды (за исключением случаев, определенных в критериях включения кортикостероидов) на момент включения. Тем не менее, пациенты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров, местных инъекций стероидов или топических стероидов, не будут исключены из исследования.
    • Пациенты могут не получать сопутствующую химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, радиохирургию, интерферон, инъекции для десенсибилизации аллергии, факторы роста, интерлейкины или какие-либо исследуемые терапевтические препараты на момент регистрации.
  • НЕВОЗМОЖНОСТЬ УЧАСТВОВАТЬ: пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых контрольных визитов или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии или соблюдения плана введения препарата, других процедур исследования и исследования. ограничения.
  • АЛЛЕРГИЯ: известная аллергия или гиперчувствительность к гемоцианину лимфы улитки (KLH), гранулоцитарному колоние-макрофагальному стимулирующему фактору (сарграмостиму) или контрастному веществу для МРТ.
  • НАРУШЕНИЕ КРОВОТЕЧНОСТИ: Пациенты с известной коагулопатией или геморрагическим диатезом или нуждающиеся в применении системных антикоагулянтных препаратов не подходят.

  • ОБЪЕМНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: пациенты с объемной опухолью на визуализации не подходят. Объемная опухоль определяется как любое из следующего:

    • Опухоль с признаками клинически значимой ункальальной грыжи, вызывающей компрессию среднего мозга или смещение срединной линии более чем на 5 мм
    • Опухоль диаметром >4 см в одном измерении на T2/FLAIR
    • Опухоль, которая, по мнению исследователя места, демонстрирует значительно быстрое прогрессирование масс-эффекта в головном или спинном мозге, так что начальная фаза вакцинации (т. е. 6 недель) не может быть завершена до того, как может произойти клиническое ухудшение.

Лечащие врачи должны связаться с председателем исследовательского центра, чтобы запросить быструю обзорную центральную визуализацию, чтобы подтвердить выполнение этих критериев приемлемости, если у них есть сомнения. Если клинически целесообразно, перед включением в исследование следует рассмотреть возможность хирургического удаления крупных опухолей.