Uno studio pilota su SurVaxM nei bambini con medulloblastoma progressivo o recidivato, glioma ad alto grado, ependimoma e glioma pontino intrinseco diffuso di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

• • DIAGNOSI: Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di un tumore primitivo del SNC che è progressivo o ricorrente definito come progressione in qualsiasi tumore residuo noto, o comparsa di una o più nuove lesioni, o nuova positività del liquido cerebrospinale (CSF) per le cellule maligne, dopo aver fallito la terapia standard. Al momento della diagnosi o della recidiva, tutti i tumori devono avere una verifica istologica di uno dei seguenti:

  • Medulloblastoma
  • Glioblastoma multiforme (GBM)
  • Astrocitoma anaplastico
  • Astrocitoma di alto grado, NAS
  • Oligodendroglioma anaplastico
  • Ependimoma anaplastico (grado III dell'OMS)
  • Ependimoma (OMS Grado II)

Pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi (DIPG):

I pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi di nuova diagnosi (DIPG), definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di 2/3 o più del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica e procederanno direttamente all'arruolamento senza screening.

• TESSUTO TUMORALE - I pazienti devono fornire tessuto tumorale (3 vetrini non colorati o blocco di paraffina) per determinare il loro stato di espressione di sopravvivenza.

È richiesta la dimostrazione dell'espressione di sopravvivenza di almeno l'1% sul tessuto tumorale mediante immunoistochimica e deve essere eseguita nel laboratorio centrale del Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) per confermare l'idoneità.

• Età: i pazienti devono avere un'età ≥ 1 anno e ≤ 21 anni al momento dello screening.
• Consenso allo screening: il partecipante è disposto a firmare un consenso allo screening. Il consenso allo screening deve essere ottenuto secondo le linee guida istituzionali. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
• Potenziale ammissibilità per l'arruolamento nello studio: i pazienti sottoposti a screening per questo studio dovrebbero soddisfare i criteri per il trattamento.

Criteri di inclusione dell'iscrizione:

• DIAGNOSI: Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di un tumore primitivo del SNC che è progressivo o ricorrente definito come progressione in qualsiasi tumore residuo noto, o comparsa di una o più nuove lesioni, o nuova positività del liquido cerebrospinale (CSF) per le cellule maligne, dopo aver fallito la terapia standard. Al momento della diagnosi o della recidiva, tutti i tumori devono avere una verifica istologica di uno dei seguenti:

• Medulloblastoma
• Glioblastoma multiforme (GBM)
• Astrocitoma anaplastico
• Astrocitoma di alto grado, NAS
• Oligodendroglioma anaplastico
• Ependimoma anaplastico (grado III dell'OMS)
• Ependimoma (OMS Grado II)

Pazienti con DIPG di nuova diagnosi: I pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi (DIPG) saranno idonei da 14 a 56 giorni dopo il completamento della radioterapia se non hanno alcuna evidenza di progressione. I pazienti con gliomi pontini intrinseci diffusi (DIPG), definiti come tumori con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di 2/3 o più del ponte, sono eleggibili senza conferma istologica. I pazienti con tumori del tronco cerebrale che non soddisfano questi criteri o non sono considerati tipici gliomi pontini intrinseci saranno idonei solo se i tumori sono stati sottoposti a biopsia e hanno dimostrato di essere un glioblastoma multiforme (GBM) o un astrocitoma (Grado II o Grado III) . I pazienti DIPG con malattia disseminata non sono ammissibili e la risonanza magnetica della colonna vertebrale deve essere eseguita se il medico curante sospetta una malattia disseminata.

• DIMOSTRAZIONE DELL'ESPRESSIONE DI SURVIVIN: per i pazienti con medulloblastoma, HGG o ependimoma recidivato o progressivo, è richiesta la dimostrazione dell'espressione di Survivin valutata dopo il consenso/assenso allo screening di almeno l'1% sul tessuto tumorale mediante immunoistochimica (ICH) e deve essere stata eseguita in il laboratorio centrale del Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) per confermare l'idoneità. Per i pazienti con DIPG, non è richiesta la biopsia diagnostica per la conferma istologica e pertanto non è richiesta l'espressione tumorale di survivin per l'ammissibilità per questi pazienti.
• STATO DELLA MALATTIA: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile. I pazienti con GBM ricorrente o progressivo, astrocitoma anaplastico, astrocitoma di alto grado (NOS), oligodendroglioma anaplastico, ependimoma anaplastico (grado III dell'OMS) o ependimoma (grado II dell'OMS) con malattia metastatica o malattia leptomeningea sono ammissibili purché vi sia una chiara evidenza di risonanza magnetica di malattia valutabile.

• ETÀ:

  • I pazienti Stratum 1 (progressivi o ricorrenti) devono avere un'età ≥10 anni e ≤ 21 anni al momento dello screening dello studio.
  • I pazienti Stratum 2 (progressivi o ricorrenti) devono avere un'età ≥1 anno e <10 anni al momento dello screening dello studio.
  • I pazienti Stratum 3 (DIPG di nuova diagnosi) devono avere un'età ≥ 1 anno e ≤ 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio

• TERAPIA PRECEDENTE

  • I pazienti con malattia ricorrente o progressiva devono aver ricevuto in precedenza chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o qualsiasi altra modalità di trattamento.
  • I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come ≤ Grado 1 se non definite nei criteri di ammissibilità; esclude l'alopecia) prima di entrare in questo studio.
  • I pazienti con DIPG di nuova diagnosi devono aver completato la radioterapia
• CHEMIOTERAPIA - I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se nitrosourea. I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia non mielosoppressiva almeno 7 giorni prima dell'arruolamento.

• AGENTE INDAGINE/BIOLOGICO:

  • Agente biologico o sperimentale (antineoplastico): il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico ≥ 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
  • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi.
  • Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente ≥ 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.

• RADIAZIONE:

  • I pazienti con tumore del SNC ricorrente o progressivo devono aver avuto la loro ultima frazione di:
  • Irradiazione craniospinale, radiazione dell'intero cervello, irradiazione totale del corpo o radiazione alla colonna vertebrale ≥ 6 settimane (42 giorni) prima dell'arruolamento.
  • Irradiazione focale ≥ 14 giorni prima dell'arruolamento.
  • Pazienti con DIPG: i pazienti con DIPG sono eleggibili dopo il completamento della radioterapia iniziale (con o senza trattamento concomitante) e in assenza di progressione della malattia.
  • I pazienti devono aver completato la radioterapia almeno 14 giorni prima dell'arruolamento ma non più di 56 giorni e non possono aver ricevuto nessun altro trattamento diretto contro il tumore tranne quanto segue: Il paziente può aver ricevuto temozolomide o altri agenti non sperimentali durante l'irradiazione presso il medico curante riservatezza. Se il paziente ha ricevuto tali agenti in concomitanza con le radiazioni, il paziente deve essersi ripreso dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come <Grado 1) prima dell'arruolamento.
• TERAPIA CELLULARE: Il paziente deve essere:
• ≥ 6 mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche prima dell'arruolamento senza evidenza di malattia attiva del trapianto contro l'ospite.
• ≥ 3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali prima dell'arruolamento.
• > 42 giorni dal completamento di qualsiasi altro tipo di terapia cellulare adottiva prima dell'arruolamento.
• CHIRURGIA CRANICA: I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico cranico recente (shunt VP, ETV, resezione del tumore) sono idonei per l'inclusione, ma il vaccino non può essere somministrato prima del giorno 14 post-operatorio.
• STATO NEUROLOGICO: i pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. Un esame neurologico di base dovrebbe documentare chiaramente lo stato neurologico del paziente al momento dell'arruolamento nello studio.
• STATO DELLE PRESTAZIONI - Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni di età) o Lansky Performance Score (LPS per ≤ 16 anni di età) valutato entro 2 settimane prima dell'iscrizione deve essere ≥ 60%. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• FUNZIONE DEGLI ORGANI - I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,75 x 109 cellule/L
  • Piastrine ≥ 100 x 109 cellule/L (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
  • Emoglobina ≥ 8 g/dl (può ricevere trasfusioni)
  • PT/INR, PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • ALT(SGPT) ≤ 3 x limite superiore istituzionale del normale
  • Albumina ≥ 2 g/dl
  • Creatinina ematica basata su età/sesso come indicato di seguito. Pazienti che non soddisfano i criteri seguenti ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 sono ammissibili. Creatinina sierica massima per età/sesso:
  • Età da 1 a < 2 anni: 0,6 mg/dL (maschi); 0,6 mg/dL (femmina)
  • Età da 2 a < 6 anni: 0,8 mg/dL (maschi); 0,8 mg/dL (femmina)
  • Età da 6 a < 10 anni: 1 mg/dL (maschi); 1 mg/dL (femmina)
  • Età da 10 a < 13 anni: 1,2 mg/dL (maschi); 1,2 mg/dL (femmina)
  • Età da 13 a < 16 anni: 1,5 mg/dL (maschi); 1,4 mg/dL (femmina)
  • Età ≥ 16 anni: 1,7 mg/dL (maschi); 1,4 mg/dL (femmina)

• MALATTIE INFETTIVE

  • Individui infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV): i pazienti che sono noti per essere infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono essere in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile per 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
  • Soggetti con infezione cronica da epatite B: per i pazienti con evidenza nota di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
  • Individui con infezione da epatite C (HCV): i pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV nota che sono attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• CORTICOSTEROIDI: i pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. All'ingresso nello studio è consentita una dose massima di 0,1 mg/kg/giorno (e dose massima giornaliera totale di 4 mg) di desametasone (o equivalente). Dovrebbe essere fatto uno sforzo per ridurre alla dose minima di steroidi tollerata.

I pazienti devono essere disposti a utilizzare brevi cicli (almeno 72 ore) di steroidi come indicato per potenziali effetti collaterali infiammatori della terapia, se raccomandato dal loro medico curante.

• FATTORI DI CRESCITA - I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento (ad es. filgrastim, sargramostim o eritropoietina). Devono essere trascorse due (2) settimane se il paziente ha ricevuto una formulazione ad azione prolungata.
• GRAVIDANZA - Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio perché SurVaxM è un agente con potenziali effetti teratogeni. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• PREVENZIONE DELLA GRAVIDANZA - Le pazienti in età fertile o potenzialmente paterne devono essere disposte a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che includa l'astinenza, durante il trattamento in questo studio.
• CONSENSO INFORMATO - Il paziente o genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali. L'assenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

• • DONNE CHE ALLATTANO - Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con SurVaxM, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con SurVaxM. Le pazienti di sesso femminile che allattano al seno non sono ammissibili per questo studio a meno che non accettino di non allattare.

  • MALATTIA CONCORRENTE:

    • Infezione attiva e incontrollata che richiede trattamento (compresa l'infezione da HIV)
    • Pazienti con tumori primari del midollo spinale
    • Pazienti con DIPG recidivato o progressivo o glioma della linea mediana
    • Pazienti con ependimoma mixopapillare di grado I
    • I pazienti con gliomi di grado I o II dell'OMS non sono ammissibili a meno che il tumore non si trovi all'interno del ponte o del tronco encefalico
    • Pazienti con malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia/sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici in corso o agenti immunosoppressori sistemici, ad eccezione di:
    • Pazienti con vitiligine o asma/atopia risolti
    • Pazienti con ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren
    • Storia di o polmonite in corso o malattia polmonare interstiziale significativa
    • Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li esporrebbe a un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbe con il procedure o risultati dello studio.
    • Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale per questo studio.
    • Qualsiasi condizione medica che, a giudizio del Principal Investigator, comprometterebbe la capacità del paziente di partecipare allo studio.

  • FARMACI CONCOMITANTI:

    • I pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale non sono idonei.
    • I pazienti che stanno ricevendo qualsiasi trattamento con cannabidiolo (CBD) o marijuana medica non sono idonei.
    • I pazienti che hanno ricevuto l'ultima vaccinazione di un vaccino vivo ≤ 30 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo (orale). I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e devono rispettare la tempistica per il vaccino vivo.
    • I pazienti che hanno ricevuto un virus inattivato, un peptide o un vaccino mRNA entro 14 giorni dall'inizio della terapia del protocollo non sono idonei.
    • I pazienti potrebbero non essere in terapia immunosoppressiva, compresi i corticosteroidi (ad eccezione di quanto definito nei criteri di inclusione dei corticosteroidi) al momento dell'arruolamento. Tuttavia, i pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, iniezioni locali di steroidi o steroidi topici non saranno esclusi dallo studio.
    • I pazienti potrebbero non ricevere concomitante chemioterapia, immunoterapia, radioterapia, radiochirurgia, interferone, iniezioni di desensibilizzazione allergica, fattori di crescita, interleuchine o qualsiasi farmaco terapeutico sperimentale al momento dell'arruolamento.
  • IMPOSSIBILITÀ DI PARTECIPARE: Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up richiesti per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, ad altre procedure dello studio e allo studio restrizioni.
  • ALLERGIA: nota allergia o ipersensibilità all'emocianina della patella del buco della serratura (KLH), al fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (sargramostim) o all'agente di contrasto MRI.
  • DISTURBO EMORGICO: I pazienti con coagulopatia nota o diatesi emorragica o che richiedono l'uso di farmaci anticoagulanti sistemici non sono ammissibili.

  • MALATTIA BULKY: I pazienti con tumore voluminoso all'imaging non sono ammissibili. Il tumore voluminoso è definito come uno qualsiasi dei seguenti:

    • Tumore con evidenza di ernia uncale clinicamente significativa che causa compressione del mesencefalo o spostamento della linea mediana superiore a 5 mm
    • Tumore con diametro >4 cm in una dimensione su T2/FLAIR
    • Tumore che, a parere del ricercatore del sito, mostra una progressione significativamente rapida dell'effetto massa nel cervello o nel midollo spinale tale che la fase di innesco della vaccinazione (cioè 6 settimane) non può essere completata prima che sia probabile che si verifichi un deterioramento clinico.

I medici curanti devono contattare il presidente dello studio per richiedere una rapida revisione dell'imaging centrale per confermare il rispetto di questi criteri di ammissibilità, se hanno dubbi. Se clinicamente appropriato, il debulking chirurgico di tumori di grandi dimensioni deve essere preso in considerazione prima dell'ingresso nello studio.