Une étude pilote de SurVaxM chez les enfants : médulloblastome progressif ou récidivant, gliome de haut grade, épendymome et gliome pontin intrinsèque diffus nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• • DIAGNOSTIC : Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur primaire du SNC progressive ou récurrente définie comme la progression de toute tumeur résiduelle connue, ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions, ou la positivité d'un nouveau liquide céphalo-rachidien (LCR) pour les cellules malignes, après avoir échoué au traitement standard. Au moment du diagnostic ou de la récidive, toutes les tumeurs doivent avoir une vérification histologique de l'un des éléments suivants :

  • Médulloblastome
  • Glioblastome multiforme (GBM)
  • Astrocytome anaplasique
  • Astrocytome de haut grade, SAI
  • Oligodendrogliome anaplasique
  • Épendymome anaplasique (OMS Grade III)
  • Épendymome (grade II de l'OMS)

Patients atteints de gliomes pontins intrinsèques diffus (DIPG) :

Les patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus nouvellement diagnostiqués (DIPG), définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse des 2/3 ou plus du pont, sont éligibles sans confirmation histologique et procéderont directement à l'inscription sans dépistage.

• TISSU TUMORAL - Les patients doivent fournir du tissu tumoral (3 lames non colorées ou un bloc de paraffine) pour déterminer leur statut d'expression de la survivine.

La démonstration de l'expression de la survivine d'au moins 1 % sur le tissu tumoral par immunohistochimie est requise et doit être effectuée dans le laboratoire central du Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) pour confirmer l'éligibilité.

• Âge : les patients doivent être âgés de ≥ 1 an et de ≤ 21 ans au moment du dépistage.
• Consentement à la présélection : le participant est prêt à signer un consentement à la présélection. Le consentement au dépistage doit être obtenu conformément aux directives de l'établissement. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.
• Éligibilité potentielle pour l'inscription à l'étude : les patients sélectionnés pour cet essai doivent répondre aux critères de traitement.

Critères d'inclusion d'inscription :

• DIAGNOSTIC : Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé d'une tumeur primaire du SNC progressive ou récurrente définie comme la progression de toute tumeur résiduelle connue, ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions, ou la positivité d'un nouveau liquide céphalo-rachidien (LCR) pour les cellules malignes, après avoir échoué au traitement standard. Au moment du diagnostic ou de la récidive, toutes les tumeurs doivent avoir une vérification histologique de l'un des éléments suivants :

• Médulloblastome
• Glioblastome multiforme (GBM)
• Astrocytome anaplasique
• Astrocytome de haut grade, SAI
• Oligodendrogliome anaplasique
• Épendymome anaplasique (OMS Grade III)
• Épendymome (grade II de l'OMS)

Patients avec DIPG nouvellement diagnostiqué : Les patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus (DIPG) seront éligibles 14 à 56 jours après la fin de la radiothérapie s'ils ne présentent aucun signe de progression. Les patients atteints de gliomes pontiques intrinsèques diffus (DIPG), définis comme des tumeurs avec un épicentre pontique et une atteinte diffuse des 2/3 ou plus du pont, sont éligibles sans confirmation histologique. Les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ne répondent pas à ces critères ou ne sont pas considérés comme des gliomes pontiques intrinsèques typiques ne seront éligibles que si les tumeurs ont été biopsiées et s'avèrent être un glioblastome multiforme (GBM) ou un astrocytome (Grade II ou Grade III) . Les patients DIPG atteints d'une maladie disséminée ne sont pas éligibles et une IRM de la colonne vertébrale doit être réalisée si une maladie disséminée est suspectée par le médecin traitant.

• DÉMONSTRATION DE L'EXPRESSION DE LA SURVIVINE : pour les patients atteints de médulloblastome, de HGG ou d'épendymome en rechute ou en progression, la démonstration de l'expression de la survivine telle qu'évaluée après le consentement/l'assentiment de dépistage d'au moins 1 % sur le tissu tumoral par immunohistochimie (ICH) est requise et doit avoir été effectuée dans le laboratoire central du Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) pour confirmer l'éligibilité. Pour les patients atteints de DIPG, une biopsie diagnostique pour confirmation histologique n'est pas requise, et l'expression tumorale de la survivine n'est donc pas requise pour l'éligibilité de ces patients.
• STATUT DE LA MALADIE : Les patients doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable. Les patients atteints de GBM récurrent ou progressif, d'astrocytome anaplasique, d'astrocytome de haut grade (NOS), d'oligodendrogliome anaplasique, d'épendymome anaplasique (grade III de l'OMS) ou d'épendymome (grade II de l'OMS) avec maladie métastatique ou maladie leptoméningée sont éligibles tant qu'il existe des preuves IRM claires de maladie évaluable.

• ÂGE:

  • Les patients de la strate 1 (progressifs ou récurrents) doivent être âgés de ≥ 10 ans et de ≤ 21 ans au moment de la sélection de l'étude.
  • Les patients de la strate 2 (en progression ou récurrente) doivent être âgés de ≥ 1 an et de < 10 ans au moment de la sélection de l'étude.
  • Les patients de la strate 3 (DIPG nouvellement diagnostiqués) doivent être âgés de ≥ 1 an et ≤ 21 ans au moment de l'inscription à l'étude

• THÉRAPIE PRÉALABLE

  • Les patients atteints d'une maladie récurrente ou évolutive doivent avoir reçu au préalable une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie ou toute autre modalité de traitement.
  • Les patients doivent avoir récupéré des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme ≤ Grade 1 si elles ne sont pas définies dans les critères d'éligibilité ; exclut l'alopécie) avant d'entrer dans cette étude.
  • Les patients avec DIPG nouvellement diagnostiqué doivent avoir terminé la radiothérapie
• CHIMIOTHÉRAPIE - Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu au moins 21 jours avant l'inscription ou au moins 42 jours si nitrosourée. Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie non myélosuppressive au moins 7 jours avant l'inscription.

• AGENT DE RECHERCHE/ BIOLOGIQUE :

  • Agent biologique ou expérimental (antinéoplasique) : le patient doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique ≥ 7 jours avant l'inscription à l'étude.
  • Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus.
  • Traitement par anticorps monoclonaux et agents avec des demi-vies prolongées connues : le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent ≥ 28 jours avant l'inscription à l'étude.

• RADIATION:

  • Les patients atteints d'une tumeur récurrente ou progressive du SNC doivent avoir eu leur dernière fraction de :
  • Irradiation craniospinale, irradiation du cerveau entier, irradiation corporelle totale ou irradiation de la colonne vertébrale ≥ 6 semaines (42 jours) avant l'inscription.
  • Irradiation focale ≥ 14 jours avant l'inscription.
  • Patients DIPG : les patients atteints de DIPG sont éligibles après la fin de la radiothérapie initiale (avec ou sans traitement concomitant) et en l'absence de maladie évolutive.
  • Les patients doivent avoir terminé la radiothérapie au moins 14 jours avant l'inscription, mais pas plus de 56 jours et ne peuvent avoir reçu aucun autre traitement dirigé contre la tumeur, sauf ce qui suit : le patient peut avoir reçu du témozolomide ou d'autres agents non expérimentaux pendant l'irradiation chez le médecin traitant discrétion. Si le patient a reçu de tels agents en même temps que la radiothérapie, le patient doit s'être remis des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme < Grade 1) avant l'inscription.
• THÉRAPIE CELLULAIRE : Le patient doit être :
• ≥ 6 mois depuis la greffe allogénique de cellules souches avant l'inscription sans preuve de maladie active du greffon contre l'hôte.
• ≥ 3 mois depuis la greffe autologue de cellules souches avant l'inscription.
• > 42 jours depuis la fin de tout autre type de thérapie cellulaire adoptive avant l'inscription.
• CHIRURGIE CRANIENNE : les patients ayant subi une chirurgie crânienne récente (shunt VP, ETV, résection tumorale) sont éligibles pour l'inclusion, mais le vaccin ne peut pas être administré avant le jour 14 postopératoire.
• STATUT NEUROLOGIQUE : Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'inscription. Un examen neurologique de base doit documenter clairement l'état neurologique du patient au moment de son inscription à l'étude.
• STATUT DE PERFORMANCE - L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour ≤ 16 ans) évalué dans les 2 semaines précédant l'inscription doit être ≥ 60 %. Les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• FONCTION D'ORGANE - Les patients doivent avoir une fonction d'organe et de moelle adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 0,75 x 109 cellules/L
  • Plaquettes ≥ 100 x 109 cellules/L (non pris en charge, défini comme aucune transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription)
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dl (peut recevoir des transfusions)
  • TQ/INR, PTT ≤ 1,5 x LSN
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • ALT(SGPT) ≤ 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Albumine ≥ 2 g/dl
  • Créatinine sanguine basée sur l'âge/le sexe, comme indiqué ci-dessous. Patients ne répondant pas aux critères ci-dessous mais ayant une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG (radio-isotope ou iothalamate) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 sont éligibles. Créatinine sérique maximale pour l'âge/le sexe :
  • Âge 1 à < 2 ans : 0,6 mg/dL (homme) ; 0,6 mg/dL (femme)
  • Âge 2 à < 6 ans : 0,8 mg/dL (homme) ; 0,8 mg/dL (femme)
  • Âge 6 à < 10 ans : 1 mg/dL (homme) ; 1 mg/dL (femme)
  • Âge 10 à < 13 ans : 1,2 mg/dL (homme) ; 1,2 mg/dL (femme)
  • Âge 13 à < 16 ans : 1,5 mg/dL (homme) ; 1,4 mg/dL (femme)
  • Âge ≥ 16 ans : 1,7 mg/dL (homme) ; 1,4 mg/dL (femme)

• MALADIES INFECTIEUSES

  • Individus infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : les patients connus pour être infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent suivre un traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable pendant 6 mois avant l'inscription à l'étude.
  • Individus chroniquement infectés par l'hépatite B : Pour les patients présentant des signes connus d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
  • Individus infectés par l'hépatite C (VHC) : les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients dont l'infection par le VHC est connue et qui sont actuellement sous traitement sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• CORTICOSTÉROÏDES : les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription. Une dose maximale de 0,1 mg/kg/jour (et une dose quotidienne totale maximale de 4 mg) de dexaméthasone (ou équivalent) est autorisée à l'entrée dans l'étude. Des efforts doivent être faits pour réduire la dose de stéroïdes la plus faible tolérée.

Les patients doivent être disposés à utiliser de brefs cours (au moins 72 heures) de stéroïdes comme indiqué pour les effets secondaires inflammatoires potentiels de la thérapie si recommandé par leur médecin traitant.

• FACTEURS DE CROISSANCE - Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 14 jours avant l'inscription (c'est-à-dire filgrastim, sargramostim ou érythropoïétine). Deux (2) semaines doivent s'être écoulées si le patient a reçu une formulation à action prolongée.
• GROSSESSE - Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car le SurVaxM est un agent potentiellement tératogène. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• PREVENTION DE LA GROSSESSE - Les patientes en âge de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une forme médicalement acceptable de contraception, qui comprend l'abstinence, pendant leur traitement dans le cadre de cette étude.
• CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ - Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est prêt à signer un document écrit de consentement éclairé conformément aux directives de l'établissement. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.

Critère d'exclusion:

• • FEMMES QUI ALLAITENT - Parce qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons suite au traitement de la mère par SurVaxM, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par SurVaxM. Les patientes qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude à moins qu'elles acceptent de ne pas allaiter.

  • MALADIE CONCOMITANTE :

    • Infection active non contrôlée nécessitant un traitement (y compris l'infection par le VIH)
    • Patients atteints de tumeurs primitives de la moelle épinière
    • Patients atteints de DIPG en rechute ou en progression ou de gliome de la ligne médiane
    • Patients atteints d'épendymome myxopapillaire de grade I
    • Les patients atteints de gliomes de grade I ou II de l'OMS ne sont pas éligibles à moins que la tumeur ne soit située dans le pont ou le tronc cérébral
    • Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents documentés de maladie/syndrome auto-immun qui nécessitent des stéroïdes systémiques en cours ou des agents immunosuppresseurs systémiques, à l'exception de :
    • Patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie résolu
    • Patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjögren
    • Antécédents ou pneumonie en cours ou pneumopathie interstitielle importante
    • Les patients atteints d'une maladie systémique non liée cliniquement significative (dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique, l'exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférerait avec le les procédures ou les résultats de l'étude.
    • Patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental pour cet essai.
    • Toute condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur principal, compromettrait la capacité du patient à participer à l'étude.

  • MÉDICAMENTS CONCOMITANTS :

    • Les patients qui reçoivent tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental ne sont pas admissibles.
    • Les patients qui reçoivent un traitement au cannabidiol (CBD) ou à la marijuana médicale ne sont pas éligibles.
    • Les patients qui ont reçu la dernière vaccination d'un vaccin vivant ≤ 30 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin (oral) contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et doivent respecter le calendrier pour les vaccins vivants.
    • Les patients qui ont reçu un virus inactivé, un peptide ou un vaccin à ARNm dans les 14 jours suivant le début du protocole thérapeutique ne sont pas éligibles.
    • Les patients peuvent ne pas être sous traitement immunosuppresseur, y compris les corticoïdes (sauf tel que défini dans les critères d'inclusion des corticoïdes) au moment de l'inscription. Cependant, les patients qui nécessitent une utilisation intermittente de bronchodilatateurs, des injections locales de stéroïdes ou des stéroïdes topiques ne seront pas exclus de l'étude.
    • Les patients peuvent ne pas recevoir de chimiothérapie concomitante, d'immunothérapie, de radiothérapie, de radiochirurgie, d'interféron, d'injections de désensibilisation aux allergies, de facteurs de croissance, d'interleukines ou de tout médicament thérapeutique expérimental au moment de l'inscription.
  • INCAPACITÉ À PARTICIPER : les patients qui, de l'avis de l'investigateur, ne veulent pas ou ne peuvent pas revenir pour les visites de suivi requises ou obtenir les études de suivi nécessaires pour évaluer la toxicité du traitement ou pour adhérer au plan d'administration du médicament, à d'autres procédures d'étude et à l'étude restrictions.
  • ALLERGIE : Allergie ou hypersensibilité connue à l'hémocyanine de patelle (KLH), au facteur stimulant les colonies de granulocytes et aux macrophages (sargramostim) ou à l'agent de contraste IRM.
  • TROUBLE DE COAGULATION : Les patients présentant une coagulopathie connue ou une diathèse hémorragique ou nécessitant l'utilisation de médicaments anticoagulants systémiques ne sont pas éligibles.

  • MALADIE VOLUMEUSE : les patients présentant une tumeur volumineuse à l'imagerie ne sont pas éligibles. Une tumeur volumineuse est définie comme l'un des éléments suivants :

    • Tumeur présentant des signes de hernie uncal cliniquement significative provoquant une compression du mésencéphale ou un déplacement de la ligne médiane supérieur à 5 mm
    • Tumeur de diamètre > 4 cm dans une dimension en T2/FLAIR
    • Tumeur qui, de l'avis de l'investigateur du site, montre une progression significativement rapide de l'effet de masse dans le cerveau ou la moelle épinière, de sorte que la phase d'amorçage de la vaccination (c'est-à-dire 6 semaines) ne peut pas être terminée avant qu'une détérioration clinique ne se produise.

Les médecins traitants doivent contacter le responsable de l'étude pour demander un examen centralisé rapide de l'imagerie afin de confirmer le respect de ces critères d'éligibilité, s'ils ont des inquiétudes. Si cela est cliniquement approprié, la réduction chirurgicale des grosses tumeurs doit être envisagée avant l'entrée dans l'étude.