Um estudo piloto de SurVaxM em crianças com meduloblastoma progressivo ou recidivante, glioma de alto grau, ependimoma e glioma pontino difuso difuso recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

• • DIAGNÓSTICO: Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de um tumor primário do SNC que é progressivo ou recorrente definido como progressão em qualquer tumor residual conhecido, ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões, ou nova positividade do líquido cefalorraquidiano (LCR) para células malignas, depois de ter falhado a terapia padrão. No momento do diagnóstico ou recorrência, todos os tumores devem ter verificação histológica de um dos seguintes:

  • Meduloblastoma
  • Glioblastoma multiforme (GBM)
  • Astrocitoma anaplásico
  • Astrocitoma de alto grau, SOE
  • Oligodendroglioma anaplásico
  • Ependimoma anaplásico (grau III da OMS)
  • Ependimoma (OMS Grau II)

Gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) Pacientes:

Pacientes com gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPGs) recém-diagnosticados, definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso de 2/3 ou mais da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica e seguirão diretamente para inscrição sem triagem.

• TECIDO TUMORAL- Os pacientes devem fornecer tecido tumoral (3 lâminas não coradas ou bloco de parafina) para determinar seu estado de expressão de survivina.

A demonstração da expressão de survivina de pelo menos 1% no tecido tumoral por imuno-histoquímica é necessária e deve ser realizada no laboratório central do Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) para confirmar a elegibilidade.

• Idade: Os pacientes devem ter ≥ 1 ano de idade e ≤ 21 anos de idade no momento da triagem.
• Consentimento de triagem: o participante está disposto a assinar um consentimento de triagem. O consentimento de triagem deve ser obtido de acordo com as diretrizes institucionais. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
• Elegibilidade potencial para inscrição no estudo: Espera-se que os pacientes selecionados para este estudo atendam aos critérios para tratamento.

Critérios de inclusão de inscrição:

• DIAGNÓSTICO: Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de um tumor primário do SNC que é progressivo ou recorrente definido como progressão em qualquer tumor residual conhecido, ou o aparecimento de uma ou mais novas lesões, ou nova positividade do líquido cefalorraquidiano (LCR) para células malignas, depois de ter falhado a terapia padrão. No momento do diagnóstico ou recorrência, todos os tumores devem ter verificação histológica de um dos seguintes:

• Meduloblastoma
• Glioblastoma multiforme (GBM)
• Astrocitoma anaplásico
• Astrocitoma de alto grau, SOE
• Oligodendroglioma anaplásico
• Ependimoma anaplásico (grau III da OMS)
• Ependimoma (OMS Grau II)

Pacientes com diagnóstico recente de DIPG: Os pacientes com gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPGs) serão elegíveis 14 a 56 dias após a conclusão da radioterapia se não tiverem nenhuma evidência de progressão. Pacientes com gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPGs), definidos como tumores com epicentro pontino e envolvimento difuso de 2/3 ou mais da ponte, são elegíveis sem confirmação histológica. Pacientes com tumores do tronco cerebral que não atendem a esses critérios ou não são considerados gliomas pontinos intrínsecos típicos só serão elegíveis se os tumores tiverem sido biopsiados e comprovados como glioblastoma multiforme (GBM) ou astrocitoma (Grau II ou Grau III) . Pacientes DIPG com doença disseminada não são elegíveis, e a ressonância magnética da coluna deve ser realizada se houver suspeita de doença disseminada pelo médico assistente.

• DEMONSTRAÇÃO DA EXPRESSÃO DE SURVIVINA: Para pacientes com meduloblastoma recidivante ou progressivo, HGG ou ependimoma, é necessária a demonstração da expressão de survivina conforme avaliada após triagem de consentimento/consentimento de pelo menos 1% no tecido tumoral por imuno-histoquímica (ICH) e deve ter sido realizada em o laboratório central no Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) para confirmar a elegibilidade. Para pacientes com DIPG, a biópsia diagnóstica para confirmação histológica não é necessária e, portanto, a expressão tumoral de survivina não é necessária para elegibilidade para esses pacientes.
• ESTADO DA DOENÇA: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável. Pacientes com GBM recorrente ou progressivo, astrocitoma anaplásico, astrocitoma de alto grau (NOS), oligodendroglioma anaplásico, ependimoma anaplásico (grau III da OMS) ou ependimoma (grau II da OMS) com doença metastática ou doença leptomeníngea são elegíveis, desde que haja evidência clara de ressonância magnética de doença avaliável.

• ERA:

  • Os pacientes do estrato 1 (progressivo ou recorrente) devem ter ≥10 anos de idade e ≤ 21 anos de idade no momento da triagem do estudo.
  • Os pacientes do estrato 2 (progressivos ou recorrentes) devem ter ≥ 1 ano de idade e < 10 anos de idade no momento da triagem do estudo.
  • Os pacientes do estrato 3 (DIPG recém-diagnosticados) devem ter ≥ 1 ano de idade e ≤ 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo

• TERAPIA PRÉVIA

  • Pacientes com doença recorrente ou progressiva devem ter recebido previamente quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer outra modalidade de tratamento.
  • Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades relacionadas ao tratamento agudo (definido como ≤ Grau 1 se não definido nos critérios de elegibilidade; exclui alopecia) antes de entrar neste estudo.
  • Pacientes com diagnóstico recente de DIPG devem ter concluído a radioterapia
• QUIMIOTERAPIA - Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosourea. Os pacientes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia não mielossupressora pelo menos 7 dias antes da inscrição.

• INVESTIGAÇÃO/ AGENTE BIOLÓGICO:

  • Agente biológico ou experimental (antineoplásico): O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ou experimental ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo.
  • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
  • Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo.

• RADIAÇÃO:

  • Pacientes com tumor do SNC recorrente ou progressivo devem ter tido sua última fração de:
  • Irradiação cranioespinhal, radiação cerebral total, irradiação corporal total ou radiação para a coluna ≥ 6 semanas (42 dias) antes da inscrição.
  • Irradiação focal ≥ 14 dias antes da inscrição.
  • Pacientes DIPG: Os pacientes com DIPG são elegíveis após a conclusão da radioterapia inicial (com ou sem tratamento concomitante) e na ausência de doença progressiva.
  • Os pacientes devem ter concluído a radioterapia pelo menos 14 dias antes da inscrição, mas não mais que 56 dias e não podem ter recebido nenhum outro tratamento direcionado ao tumor, exceto o seguinte: O paciente pode ter recebido temozolomida ou outros agentes não investigacionais durante a irradiação no médico assistente critério. Se o paciente recebeu tais agentes concomitantemente com a radiação, então o paciente deve ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como < Grau 1) antes da inscrição.
• TERAPIA CELULAR: O paciente deve ser:
• ≥ 6 meses desde o transplante alogênico de células-tronco antes da inscrição, sem evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro.
• ≥ 3 meses desde o transplante autólogo de células-tronco antes da inscrição.
• > 42 dias desde a conclusão de qualquer outro tipo de terapia celular adotiva antes da inscrição.
• CIRURGIA CRANIANA: Pacientes que passaram por cirurgia craniana recente (shunt VP, ETV, ressecção de tumor) são elegíveis para inclusão, mas a vacina não pode ser administrada antes do 14º dia pós-operatório.
• ESTADO NEUROLÓGICO: Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição. Um exame neurológico inicial deve documentar claramente o estado neurológico do paciente no momento da inscrição no estudo.
• STATUS DE DESEMPENHO - A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de 2 semanas antes da inscrição deve ser ≥ 60%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• FUNÇÃO DE ÓRGÃOS - Os pacientes devem ter função de órgão e medula adequada conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,75 x 109 células/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109 células/L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas dentro de 7 dias antes da inscrição)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (pode receber transfusões)
  • PT/INR, PTT ≤ 1,5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
  • ALT(SGPT) ≤ 3 x limite superior institucional do normal
  • Albumina ≥ 2 g/dl
  • Creatinina no sangue com base na idade/sexo, conforme observado abaixo. Pacientes que não preenchem os critérios abaixo, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 são elegíveis. Creatinina sérica máxima para idade/sexo:
  • Idade de 1 a < 2 anos: 0,6 mg/dL (masculino); 0,6 mg/dL (feminino)
  • Idade de 2 a < 6 anos: 0,8 mg/dL (masculino); 0,8 mg/dL (feminino)
  • Idade de 6 a < 10 anos: 1 mg/dL (masculino); 1 mg/dL (feminino)
  • Idade de 10 a < 13 anos: 1,2 mg/dL (masculino); 1,2 mg/dL (feminino)
  • Idade de 13 a < 16 anos: 1,5 mg/dL (masculino); 1,4 mg/dL (feminino)
  • Idade ≥ 16 anos: 1,7 mg/dL (masculino); 1,4 mg/dL (feminino)

• DOENÇAS INFECCIOSAS

  • Indivíduos infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV): Os pacientes que sabidamente estão infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) devem estar em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável por 6 meses antes da inscrição no estudo.
  • Indivíduos com infecção crônica por hepatite B: Para pacientes com evidência conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.
  • Indivíduos infectados com hepatite C (HCV): Pacientes com história conhecida de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Pacientes com infecção conhecida por VHC que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem uma carga viral indetectável de VHC.
• CORTICOSTERÓIDES: Os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição. Uma dose máxima de 0,1 mg/kg/dia (e dose máxima diária total de 4 mg) de dexametasona (ou equivalente) é permitida na entrada no estudo. Devem ser feitos esforços para reduzir para a menor dose tolerada de esteroides.

Os pacientes devem estar dispostos a usar cursos breves (pelo menos 72 horas) de esteróides conforme indicado para possíveis efeitos colaterais inflamatórios da terapia, se recomendado pelo médico assistente.

• FATORES DE CRESCIMENTO - Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 14 dias antes da inscrição (ou seja, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina). Duas (2) semanas devem ter se passado se o paciente recebeu uma formulação de ação prolongada.
• GRAVIDEZ - Mulheres grávidas ou lactantes foram excluídas deste estudo porque SurVaxM é um agente com potencial para efeitos teratogênicos. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro ou urina negativo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• PREVENÇÃO DA GRAVIDEZ - Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo.
• CONSENTIMENTO INFORMADO - O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.

Critério de exclusão:

• • MULHERES QUE AMAMENTAM - Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com SurVaxM, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com SurVaxM. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando não são elegíveis para este estudo, a menos que concordem em não amamentar.

  • DOENÇA CONCORRENTE:

    • Infecção ativa e descontrolada que requer tratamento (incluindo infecção por HIV)
    • Pacientes com tumores primários da medula espinhal
    • Pacientes com DIPG recidivante ou progressivo ou glioma de linha média
    • Pacientes com ependimoma mixopapilar grau I
    • Pacientes com gliomas de Grau I ou II da OMS não são elegíveis, a menos que o tumor esteja localizado na ponte ou no tronco cerebral
    • Pacientes com doença autoimune ativa ou história documentada de doença/síndrome autoimune que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores sistêmicos, com exceção de:
    • Pacientes com vitiligo ou asma/atopia resolvidas
    • Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren
    • História de pneumonite em curso ou doença pulmonar intersticial significativa
    • Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, os colocaria em risco adicional de toxicidade ou interferiria no procedimentos ou resultados do estudo.
    • Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental para este estudo.
    • Qualquer condição médica que, na opinião do Pesquisador Principal, comprometa a capacidade do paciente de participar do estudo.

  • MEDICAMENTOS CONCOMITANTES:

    • Os pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação não são elegíveis.
    • Os pacientes que estão recebendo qualquer tratamento com canabidiol (CBD) ou maconha medicinal não são elegíveis.
    • Os pacientes que receberam a última vacinação de uma vacina viva ≤ 30 dias antes da inscrição não são elegíveis. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, BCG e febre tifóide (oral). Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e devem atender ao cronograma para vacina viva.
    • Os pacientes que receberam uma vacina inativada de vírus, peptídeo ou mRNA dentro de 14 dias após o início da terapia de protocolo não são elegíveis.
    • Os pacientes podem não estar em terapia imunossupressora, incluindo corticosteróides (exceto conforme definido nos critérios de inclusão de corticosteróides) no momento da inscrição. No entanto, os pacientes que necessitam de uso intermitente de broncodilatadores, injeções locais de esteroides ou esteroides tópicos não serão excluídos do estudo.
    • Os pacientes não podem estar recebendo quimioterapia concomitante, imunoterapia, radioterapia, radiocirurgia, interferon, injeções de dessensibilização de alergia, fatores de crescimento, interleucinas ou qualquer medicamento terapêutico experimental no momento da inscrição.
  • INCAPACIDADE DE PARTICIPAR: Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições.
  • ALERGIA: Alergia conhecida ou hipersensibilidade à hemocianina de limpet (KLH), fator estimulador de macrófagos e colônias de granulócitos (sargramostim) ou agente de contraste de ressonância magnética.
  • DISTÚRBIOS DE SANGRAMENTO: Pacientes com coagulopatia conhecida ou diátese hemorrágica ou que requeiram o uso de medicação anticoagulante sistêmica não são elegíveis.

  • DOENÇA GRANDE: Pacientes com tumor volumoso na imagem não são elegíveis. Tumor volumoso é definido como qualquer um dos seguintes:

    • Tumor com evidência de herniação uncal clinicamente significativa causando compressão do mesencéfalo ou desvio da linha média maior que 5 mm
    • Tumor com diâmetro > 4 cm em uma dimensão em T2/FLAIR
    • Tumor que, na opinião do investigador do centro, mostra uma progressão significativamente rápida do efeito de massa no cérebro ou na medula espinhal, de modo que a fase inicial da vacinação (ou seja, 6 semanas) não pode ser concluída antes que a deterioração clínica possa ocorrer.

Os médicos assistentes devem entrar em contato com o Diretor do Estudo para solicitar uma revisão rápida de imagem central para confirmar o cumprimento desses critérios de elegibilidade, se tiverem dúvidas. Se for clinicamente apropriado, a redução cirúrgica de tumores grandes deve ser considerada antes da entrada no estudo.