Un estudio piloto de SurVaxM en niños Meduloblastoma progresivo o recidivante, glioma de alto grado, ependimoma y glioma pontino intrínseco difuso recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• • DIAGNÓSTICO: Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de un tumor primario del SNC que es progresivo o recurrente definido como la progresión de cualquier tumor residual conocido, o la aparición de una o más lesiones nuevas, o nueva positividad del líquido cefalorraquídeo (LCR) para células malignas, después de haber fallado la terapia estándar. Al momento del diagnóstico o recurrencia, todos los tumores deben tener verificación histológica de uno de los siguientes:

  • meduloblastoma
  • Glioblastoma multiforme (GBM)
  • Astrocitoma anaplásico
  • Astrocitoma de alto grado, SAI
  • Oligodendroglioma anaplásico
  • Ependimoma anaplásico (grado III de la OMS)
  • Ependimoma (OMS Grado II)

Pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID):

Los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID) recién diagnosticados, definidos como tumores con un epicentro pontino y compromiso difuso de 2/3 o más de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica y procederán directamente a la inscripción sin detección.

• TEJIDO TUMORAL: los pacientes deben proporcionar tejido tumoral (3 portaobjetos sin teñir o un bloque de parafina) para determinar su estado de expresión de survivina.

Se requiere la demostración de expresión de survivina de al menos 1 % en tejido tumoral mediante inmunohistoquímica y se debe realizar en el laboratorio central del Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) para confirmar la elegibilidad.

• Edad: los pacientes deben tener ≥ 1 año de edad y ≤ 21 años de edad en el momento de la selección.
• Consentimiento de detección: el participante está dispuesto a firmar un consentimiento de detección. El consentimiento de detección debe obtenerse de acuerdo con las pautas institucionales. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.
• Elegibilidad potencial para la inscripción en el estudio: Se debe esperar que los pacientes seleccionados para este ensayo cumplan con los criterios para el tratamiento.

Criterios de inclusión de inscripción:

• DIAGNÓSTICO: Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de un tumor primario del SNC que es progresivo o recurrente definido como la progresión de cualquier tumor residual conocido, o la aparición de una o más lesiones nuevas, o nueva positividad del líquido cefalorraquídeo (LCR) para células malignas, después de haber fallado la terapia estándar. Al momento del diagnóstico o recurrencia, todos los tumores deben tener verificación histológica de uno de los siguientes:

• meduloblastoma
• Glioblastoma multiforme (GBM)
• Astrocitoma anaplásico
• Astrocitoma de alto grado, SAI
• Oligodendroglioma anaplásico
• Ependimoma anaplásico (grado III de la OMS)
• Ependimoma (OMS Grado II)

Pacientes con DIPG recién diagnosticado: Los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (DIPG) serán elegibles de 14 a 56 días después de completar la radioterapia si no tienen ninguna evidencia de progresión. Los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos difusos (GPID), definidos como tumores con epicentro pontino y compromiso difuso de 2/3 o más de la protuberancia, son elegibles sin confirmación histológica. Los pacientes con tumores del tronco encefálico que no cumplan con estos criterios o que no se consideren gliomas pontinos intrínsecos típicos solo serán elegibles si los tumores han sido sometidos a una biopsia y se ha demostrado que son glioblastoma multiforme (GBM) o astrocitoma (Grado II o Grado III) . Los pacientes DIPG con enfermedad diseminada no son elegibles, y se debe realizar una resonancia magnética de la columna si el médico tratante sospecha enfermedad diseminada.

• DEMOSTRACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE SURVIVINA: Para los pacientes con meduloblastoma, HGG o ependimoma recidivante o progresivo, se requiere la demostración de la expresión de survivina según lo evaluado después de la evaluación del consentimiento/asentimiento de al menos el 1 % en el tejido tumoral mediante inmunohistoquímica (ICH) y debe haberse realizado en el laboratorio central de Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC) para confirmar la elegibilidad. Para los pacientes con DIPG, no se requiere una biopsia diagnóstica para la confirmación histológica y, por lo tanto, no se requiere la expresión tumoral de survivina para la elegibilidad de estos pacientes.
• ESTADO DE LA ENFERMEDAD: Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable. Los pacientes con GBM recurrente o progresivo, astrocitoma anaplásico, astrocitoma de alto grado (NOS), oligodendroglioma anaplásico, ependimoma anaplásico (grado III de la OMS) o ependimoma (grado II de la OMS) con enfermedad metastásica o enfermedad leptomeníngea son elegibles siempre que haya evidencia clara de resonancia magnética. de enfermedad evaluable.

• AÑOS:

  • Los pacientes del estrato 1 (progresivo o recurrente) deben tener ≥10 años y ≤ 21 años en el momento de la selección del estudio.
  • Los pacientes del estrato 2 (progresivo o recurrente) deben tener ≥1 año de edad y <10 años de edad en el momento de la selección del estudio.
  • Los pacientes del estrato 3 (DIPG recién diagnosticado) deben tener ≥1 año de edad y ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio

• TERAPIA PREVIA

  • Los pacientes con enfermedad recurrente o progresiva deben haber recibido previamente quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier otra modalidad de tratamiento.
  • Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como ≤ Grado 1 si no están definidas en los criterios de elegibilidad; excluye la alopecia) antes de ingresar a este estudio.
  • Los pacientes con DIPG recién diagnosticado deben haber completado la radioterapia.
• QUIMIOTERAPIA: los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si se trata de nitrosourea. Los pacientes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia no mielosupresora al menos 7 días antes de la inscripción.

• AGENTE EN INVESTIGACIÓN/ BIOLÓGICO:

  • Agente biológico o en investigación (antineoplásico): el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico ≥ 7 días antes de la inscripción en el estudio.
  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con vidas medias prolongadas conocidas: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente ≥ 28 días antes de la inscripción en el estudio.

• RADIACIÓN:

  • Los pacientes con tumores del SNC recurrentes o progresivos deben haber tenido su última fracción de:
  • Irradiación craneoespinal, radiación de todo el cerebro, irradiación de todo el cuerpo o radiación a la columna ≥ 6 semanas (42 días) antes de la inscripción.
  • Irradiación focal ≥ 14 días antes de la inscripción.
  • Pacientes con DIPG: Los pacientes con DIPG son elegibles después de completar la radioterapia inicial (con o sin tratamiento concurrente) y en ausencia de enfermedad progresiva.
  • Los pacientes deben haber completado la radioterapia al menos 14 días antes de la inscripción, pero no más de 56 días, y no pueden haber recibido ningún otro tratamiento dirigido al tumor, excepto los siguientes: El paciente puede haber recibido temozolomida u otros agentes que no están en investigación durante la irradiación en la consulta del médico tratante. discreción. Si el paciente ha recibido dichos agentes al mismo tiempo que la radiación, entonces el paciente debe haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como < Grado 1) antes de la inscripción.
• TERAPIA CELULAR: El paciente debe ser:
• ≥ 6 meses desde el alotrasplante de células madre antes de la inscripción sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped.
• ≥ 3 meses desde el trasplante autólogo de células madre antes de la inscripción.
• > 42 días desde la finalización de cualquier otro tipo de terapia celular adoptiva antes de la inscripción.
• CIRUGÍA CRANEAL: Los pacientes que se han sometido a una cirugía craneal reciente (derivación VP, ETV, resección tumoral) son elegibles para la inclusión, pero la vacuna no puede administrarse antes del día 14 posoperatorio.
• ESTADO NEUROLÓGICO: Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción. Un examen neurológico de referencia debe documentar claramente el estado neurológico del paciente en el momento de la inscripción en el estudio.
• ESTADO DE RENDIMIENTO: la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para ≤ 16 años) evaluada dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción debe ser ≥ 60 %. Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• FUNCIÓN DE LOS ÓRGANOS: los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 x 109 células/L
  • Plaquetas ≥ 100 x 109 células/L (sin soporte, definido como sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días previos a la inscripción)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl (puede recibir transfusiones)
  • PT/INR, PTT ≤ 1,5 x LSN
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • ALT(SGPT) ≤ 3 x límite superior institucional de la normalidad
  • Albúmina ≥ 2 g/dl
  • Creatinina en sangre según la edad/sexo, como se indica a continuación. Pacientes que no cumplen los criterios siguientes pero tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o GFR (radioisótopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 son elegibles. Creatinina sérica máxima para edad/género:
  • Edad de 1 a < 2 años: 0,6 mg/dL (hombre); 0,6 mg/dl (mujer)
  • Edad de 2 a < 6 años: 0,8 mg/dL (hombre); 0,8 mg/dl (mujer)
  • Edad de 6 a < 10 años: 1 mg/dL (hombre); 1 mg/dl (mujer)
  • Edad de 10 a < 13 años: 1,2 mg/dL (hombre); 1,2 mg/dl (mujer)
  • De 13 a < 16 años: 1,5 mg/dL (hombre); 1,4 mg/dl (mujer)
  • Edad ≥ 16 años: 1,7 mg/dL (hombre); 1,4 mg/dl (mujer)

• ENFERMEDADES INFECCIOSAS

  • Individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): los pacientes que se sabe que están infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben recibir una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable durante 6 meses antes de la inscripción en el estudio.
  • Individuos con infección crónica por hepatitis B: Para pacientes con evidencia conocida de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia de supresión, si está indicada.
  • Individuos infectados con hepatitis C (VHC): Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC conocida que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• CORTICOSTEROIDES: Los pacientes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción. Se permite una dosis máxima de 0,1 mg/kg/día (y una dosis máxima diaria total de 4 mg) de dexametasona (o equivalente) al ingresar al estudio. Se debe hacer un esfuerzo para reducir la dosis de esteroides a la más baja tolerada.

Los pacientes deben estar dispuestos a usar cursos breves (al menos 72 horas) de esteroides según las indicaciones para los posibles efectos secundarios inflamatorios de la terapia si así lo recomienda su médico tratante.

• FACTORES DE CRECIMIENTO: los pacientes deben estar fuera de todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 14 días antes de la inscripción (es decir, filgrastim, sargramostim o eritropoyetina). Deben haber transcurrido dos (2) semanas si el paciente recibió una formulación de acción prolongada.
• EMBARAZO: las mujeres embarazadas o las madres lactantes están excluidas de este estudio porque SurVaxM es un agente con el potencial de efectos teratogénicos. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• PREVENCIÓN DEL EMBARAZO: las pacientes en edad fértil o en edad de engendrar un hijo deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, que incluya la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio.
• CONSENTIMIENTO INFORMADO: el paciente o el padre/tutor puede comprender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• • MUJERES LACTANTES - Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con SurVaxM, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con SurVaxM. Las pacientes que están amamantando no son elegibles para este estudio a menos que acepten no amamantar.

  • ENFERMEDAD CONCURRENTE:

    • Infección activa no controlada que requiere tratamiento (incluida la infección por VIH)
    • Pacientes con tumores primarios de la médula espinal
    • Pacientes con DIPG recidivante o progresivo o glioma de la línea media
    • Pacientes con ependimoma mixopapilar de grado I
    • Los pacientes con gliomas de grado I o II de la OMS no son elegibles a menos que el tumor esté ubicado dentro de la protuberancia o el tronco encefálico.
    • Pacientes con enfermedad autoinmune activa o historial documentado de enfermedad/síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos continuos o agentes inmunosupresores sistémicos, con la excepción de:
    • Pacientes con vitíligo o asma/atopia resuelta
    • Pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren
    • Antecedentes o neumonitis en curso o enfermedad pulmonar intersticial importante
    • Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (disfunción cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano significativa), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, lo pondría en riesgo adicional de toxicidad o podría interferir con el procedimientos de estudio o resultados.
    • Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación para este ensayo.
    • Cualquier condición médica que, en opinión del Investigador Principal, comprometa la capacidad del paciente para participar en el estudio.

  • MEDICACIONES CONCOMITANTES:

    • Los pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación no son elegibles.
    • Los pacientes que están recibiendo tratamiento con cannabidiol (CBD) o marihuana medicinal no son elegibles.
    • Los pacientes que hayan recibido la última vacunación de una vacuna viva ≤ 30 días antes de la inscripción no son elegibles. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, la BCG y la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y deben cumplir con el plazo para la vacuna viva.
    • Los pacientes que hayan recibido una vacuna de virus inactivado, péptido o ARNm dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo no son elegibles.
    • Los pacientes pueden no estar en terapia inmunosupresora, incluidos los corticosteroides (excepto según se define en los criterios de inclusión de corticosteroides) al momento de la inscripción. Sin embargo, los pacientes que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, inyecciones locales de esteroides o esteroides tópicos no serán excluidos del estudio.
    • Es posible que los pacientes no estén recibiendo quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, radiocirugía, interferón, inyecciones para desensibilizar alergias, factores de crecimiento, interleucinas ni ningún medicamento terapéutico en investigación concomitante en el momento de la inscripción.
  • INCAPACIDAD PARA PARTICIPAR: Pacientes que, en opinión del investigador, no desean o no pueden regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o cumplir con el plan de administración del fármaco, otros procedimientos del estudio y el estudio. restricciones
  • ALERGIA: Alergia conocida o hipersensibilidad a la hemocianina de lapa californiana (KLH), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (sargramostim) o agente de contraste de MRI.
  • TRASTORNO HEMORRÁGICO: Los pacientes con una coagulopatía conocida o diátesis hemorrágica o que requieran el uso de medicamentos anticoagulantes sistémicos no son elegibles.

  • ENFERMEDAD BULKY: Los pacientes con tumor voluminoso en las imágenes no son elegibles. El tumor voluminoso se define como cualquiera de los siguientes:

    • Tumor con evidencia de hernia uncal clínicamente significativa que causa compresión del mesencéfalo o desplazamiento de la línea media mayor de 5 mm
    • Tumor con un diámetro >4cm en una dimensión en T2/FLAIR
    • Tumor que, en opinión del investigador del sitio, muestra una progresión significativamente rápida del efecto de masa en el cerebro o la médula espinal, de modo que la fase de preparación de la vacunación (es decir, 6 semanas) no puede completarse antes de que ocurra un deterioro clínico.

Los médicos tratantes deben comunicarse con el presidente del estudio para solicitar una revisión central rápida de imágenes para confirmar el cumplimiento de estos criterios de elegibilidad, si tienen inquietudes. Si es clínicamente apropiado, se debe considerar la reducción quirúrgica de tumores grandes antes de ingresar al estudio.