Pilotní studie SurVaxM u dětí s progresivním nebo recidivujícím meduloblastomem, gliomem vysokého stupně, ependymomem a nově diagnostikovaným difuzním vnitřním pontinem gliomem

Kritéria pro zařazení:

• • DIAGNOSTIKA: Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou primárního tumoru CNS, který je progresivní nebo recidivující definovaný jako progrese jakéhokoli známého reziduálního tumoru, nebo objevení se jedné či více nových lézí, nebo nová pozitivita mozkomíšního moku (CSF) na maligní buňky, po selhání standardní terapie. V době diagnózy nebo recidivy musí mít všechny nádory histologické ověření jednoho z následujících:

  • Meduloblastom
  • Multiformní glioblastom (GBM)
  • Anaplastický astrocytom
  • Astrocytom vysokého stupně, NOS
  • Anaplastický oligodendrogliom
  • Anaplastický ependymom (WHO stupeň III)
  • Ependymom (WHO stupeň II)

Pacienti s difuzními vnitřními pontinovými gliomy (DIPG):

Pacienti s nově diagnostikovanými difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG), definovanými jako tumory s pontinním epicentrem a difuzním postižením 2/3 nebo více pontinského ponsu, jsou vhodní bez histologického potvrzení a postoupí přímo k zařazení bez screeningu.

• NÁDOROVÁ TKÁŇ – Pacienti musí poskytnout nádorovou tkáň (3 nebarvená sklíčka nebo parafínový blok), aby bylo možné určit stav jejich exprese survivinu.

Je vyžadován průkaz exprese survivinu ve výši alespoň 1 % na nádorové tkáni pomocí imunohistochemie a musí být proveden v centrální laboratoři v Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC), aby se potvrdila způsobilost.

• Věk: V době screeningu musí být pacientům ≥ 1 rok a ≤ 21 let.
• Souhlas se screeningem: Účastník je ochoten podepsat souhlas se screeningem. Souhlas se screeningem je třeba získat podle institucionálních směrnic. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.
• Potenciální způsobilost pro zařazení do studie: U pacientů zařazených do této studie by se mělo očekávat, že splní kritéria pro léčbu.

Kritéria pro zařazení do registrace:

• DIAGNOSTIKA: Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou primárního tumoru CNS, který je progresivní nebo recidivující definovaný jako progrese jakéhokoli známého reziduálního tumoru, nebo objevení se jedné či více nových lézí, nebo nová pozitivita mozkomíšního moku (CSF) na maligní buňky, po selhání standardní terapie. V době diagnózy nebo recidivy musí mít všechny nádory histologické ověření jednoho z následujících:

• Meduloblastom
• Multiformní glioblastom (GBM)
• Anaplastický astrocytom
• Astrocytom vysokého stupně, NOS
• Anaplastický oligodendrogliom
• Anaplastický ependymom (WHO stupeň III)
• Ependymom (WHO stupeň II)

Pacienti s nově diagnostikovaným DIPG: Pacienti s difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG) budou způsobilí 14 až 56 dní po dokončení radiační terapie, pokud nemají žádné známky progrese. Pacienti s difuzními vnitřními pontinními gliomy (DIPG), definovanými jako tumory s pontinním epicentrem a difuzním postižením 2/3 nebo více pontinského mostu, jsou způsobilí bez histologického potvrzení. Pacienti s nádory mozkového kmene, které nesplňují tato kritéria nebo nejsou považovány za typické vnitřní pontinní gliomy, budou způsobilí pouze tehdy, pokud byly nádory biopsií a je prokázáno, že jde o multiformní glioblastom (GBM) nebo astrocytom (stupeň II nebo stupeň III). . Pacienti s DIPG s diseminovaným onemocněním nejsou vhodní a MRI páteře musí být provedeno, pokud má ošetřující lékař podezření na diseminované onemocnění.

• DŮKAZ EXPRESE SURVIVINU: U pacientů s relabujícím nebo progresivním meduloblastomem, HGG nebo ependymomem se vyžaduje průkaz exprese survivinu hodnocený po screeningovém souhlasu/souhlasu alespoň 1 % na nádorové tkáni pomocí imunohistochemie (ICH) a musí být proveden v centrální laboratoř v Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC), aby potvrdila způsobilost. U pacientů s DIPG není vyžadována diagnostická biopsie pro histologické potvrzení, a proto není vyžadována exprese survivinu v nádoru pro způsobilost pro tyto pacienty.
• STAV CHOROBY: Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti s rekurentním nebo progresivním GBM, anaplastickým astrocytomem, astrocytomem vysokého stupně (NOS), anaplastickým oligodendrogliomem, anaplastickým ependymomem (stupeň III podle WHO) nebo ependymomem (stupeň II podle WHO) s metastatickým onemocněním nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud existuje jasný důkaz MRI hodnotitelného onemocnění.

• STÁŘÍ:

  • Pacienti vrstvy 1 (progresivní nebo recidivující) musí být ve věku ≥ 10 let a ≤ 21 let v době screeningu studie.
  • Pacienti vrstvy 2 (progresivní nebo recidivující) musí být v době screeningu studie ve věku ≥ 1 rok a < 10 let.
  • Pacienti vrstvy 3 (nově diagnostikovaný DIPG) musí být v době zařazení do studie ve věku ≥ 1 rok a ≤ 21 let

• PŘEDCHOZÍ TERAPIE

  • Pacienti s recidivujícím nebo progresivním onemocněním musí podstoupit předchozí chemoterapii, imunoterapii, radioterapii nebo jakoukoli jinou léčebnou modalitu.
  • Pacienti se před vstupem do této studie museli zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako ≤ stupeň 1, pokud nejsou definovány v kritériích způsobilosti; nezahrnuje alopecii).
  • Pacienti s nově diagnostikovaným DIPG musí mít ukončenou radiační terapii
• CHEMOTERAPIE – Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové terapie alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu. Pacienti museli dostat svou poslední dávku nemyelosupresivní chemoterapie alespoň 7 dní před zařazením do studie.

• VYŠETŘOVACÍ/BIOLOGICKÁ AGENTURA:

  • Biologické nebo výzkumné činidlo (antineoplastikum): Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s činidlem a dostat svou poslední dávku zkoumaného nebo biologického činidla ≥ 7 dní před zařazením do studie.
  • U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
  • Léčba monoklonálními protilátkami a látkami se známým prodlouženým poločasem: Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky ≥ 28 dní před zařazením do studie.

• ZÁŘENÍ:

  • Pacienti s recidivujícím nebo progresivním nádorem CNS museli mít poslední část:
  • Kraniospinální ozařování, ozařování celého mozku, ozařování celého těla nebo ozařování páteře ≥ 6 týdnů (42 dní) před zařazením.
  • Fokální ozáření ≥ 14 dní před zařazením.
  • Pacienti s DIPG: Pacienti s DIPG jsou způsobilí po dokončení počáteční radioterapie (s nebo bez souběžné léčby) a bez progrese onemocnění.
  • Pacienti musí absolvovat radioterapii alespoň 14 dní před zařazením do studie, ale ne déle než 56 dní a nemohou podstoupit žádnou jinou léčbu zaměřenou na nádor kromě následujících: Pacient mohl během ozařování u ošetřujícího lékaře dostávat temozolomid nebo jiné látky, které nejsou vyšetřovány. uvážení. Pokud pacient dostal takové látky současně s ozařováním, pak se pacient musí před zařazením do studie zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako < stupeň 1).
• BĚŽNÁ TERAPIE: Pacient musí být:
• ≥ 6 měsíců od alogenní transplantace kmenových buněk před zařazením do studie bez známek aktivní reakce štěpu vs.
• ≥ 3 měsíce od autologní transplantace kmenových buněk před zařazením.
• > 42 dnů od dokončení jakéhokoli jiného typu adoptivní buněčné terapie před zařazením.
• KRANIÁLNÍ CHIRURGIE: Pacienti, kteří nedávno prodělali kraniální operaci (VP shunt, ETV, resekce tumoru), jsou způsobilí pro zařazení, ale vakcína nesmí být podána před pooperačním dnem 14.
• NEUROLOGICKÝ STAV: Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před zařazením. Základní neurologické vyšetření by mělo jasně dokumentovat neurologický stav pacienta v době zařazení do studie.
• VÝKONNOSTNÍ STAV – Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) hodnocené během 2 týdnů před zařazením musí být ≥ 60 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• FUNKCE ORGÁNŮ – Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 0,75 x 109 buněk/l
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109 buněk/l (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze destiček během 7 dnů před zařazením)
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl (může dostávat transfuze)
  • PT/INR, PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • ALT(SGPT) ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu
  • Albumin ≥ 2 g/dl
  • Kreatinin v krvi na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno níže. Pacienti, kteří nesplňují níže uvedená kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 jsou způsobilé. Maximální sérový kreatinin pro věk/pohlaví:
  • Věk 1 až < 2 roky: 0,6 mg/dl (muži); 0,6 mg/dl (samice)
  • Věk 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl (muži); 0,8 mg/dl (samice)
  • Věk 6 až < 10 let: 1 mg/dl (muži); 1 mg/dl (samice)
  • Věk 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl (muži); 1,2 mg/dl (samice)
  • Věk 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl (muži); 1,4 mg/dl (samice)
  • Věk ≥ 16 let: 1,7 mg/dl (muži); 1,4 mg/dl (samice)

• INFEKČNÍ CHOROBY

  • Jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV): Pacienti, o kterých je známo, že jsou infikováni virem lidské imunodeficience (HIV), musí být po dobu 6 měsíců před zařazením do studie na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží.
  • Chronicky infikovaní jedinci hepatitidou B: U pacientů se známými známkami chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
  • Jedinci infikovaní hepatitidou C (HCV): Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti se známou infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• KORTIKOSTEROIDY: Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku alespoň 1 týden před zařazením. Při vstupu do studie je povolena maximální dávka 0,1 mg/kg/den (a maximální celková denní dávka 4 mg) dexametazonu (nebo ekvivalentu). Mělo by být vynaloženo úsilí na snížení na nejnižší tolerovanou dávku steroidů.

Pacienti musí být ochotni používat krátké cykly (alespoň 72 hodin) steroidů podle pokynů pro potenciální zánětlivé vedlejší účinky terapie, pokud to doporučí jejich ošetřující lékař.

• RŮSTOVÉ FAKTORY – Pacienti musí mít nejméně 14 dní před zařazením do studie (tj. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin). Pokud pacient dostal dlouhodobě působící lék, musely uplynout dva (2) týdny.
• TĚHOTENSTVÍ - Těhotné ženy nebo kojící matky jsou z této studie vyloučeny, protože SurVaxM je látka s potenciálem teratogenních účinků. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• PREVENCE TĚHOTENSTVÍ - Pacientky ve fertilním věku nebo v potenciálu otce dítěte musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii.
• INFORMOVANÝ SOUHLAS – Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen souhlasu porozumět a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny.

Kritéria vyloučení:

• • KOJENÉ ŽENY – Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, které je sekundární k léčbě matky přípravkem SurVaxM, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem SurVaxM. Kojící pacientky nejsou způsobilé pro tuto studii, pokud nesouhlasí s tím, že nebudou kojit.

  • SOUČASNÁ NEMOC:

    • Aktivní, nekontrolovaná infekce vyžadující léčbu (včetně infekce HIV)
    • Pacienti s primárními nádory míchy
    • Pacienti s relabujícím nebo progresivním DIPG nebo gliomem střední linie
    • Pacienti s myxopapilárním ependymomem I. stupně
    • Pacienti s gliomy I. nebo II. stupně podle WHO nejsou vhodní, pokud není nádor lokalizován v mostě pons nebo mozkovém kmeni
    • Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění/syndromu, který vyžaduje pokračující podávání systémových steroidů nebo systémových imunosupresiv, s výjimkou:
    • Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným astmatem/atopií
    • Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenův syndrom
    • Anamnéza nebo probíhající pneumonitida nebo významné intersticiální plicní onemocnění
    • Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila by je dalšímu riziku toxicity nebo by narušovala studijní postupy nebo výsledky.
    • Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu pro tuto studii.
    • Jakýkoli zdravotní stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího ohrozil schopnost pacienta účastnit se studie.

  • SOUČASNÉ LÉKY:

    • Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii, nejsou způsobilí.
    • Pacienti, kteří dostávají jakoukoli léčbu kanabidiolem (CBD) nebo lékařskou marihuanou, nejsou způsobilí.
    • Pacienti, kteří dostali poslední očkování živou vakcínou ≤ 30 dní před zařazením, nejsou způsobilí. Příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a tyfus (orální). Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a musí splňovat časovou osu pro živou vakcínu.
    • Pacienti, kteří dostali vakcínu s inaktivovaným virem, peptidem nebo mRNA do 14 dnů od zahájení protokolární terapie, nejsou způsobilí.
    • Pacienti nemusí být v době zařazení na imunosupresivní terapii, včetně kortikosteroidů (s výjimkou případů definovaných v kritériích pro zařazení kortikosteroidů). Nicméně pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů, lokální injekce steroidů nebo topické steroidy, nebudou ze studie vyloučeni.
    • V době zařazení do studie pacienti nemusí souběžně dostávat chemoterapii, imunoterapii, radioterapii, radiochirurgii, interferon, injekce na desenzibilizaci alergie, růstové faktory, interleukiny nebo jakoukoli hodnocenou terapeutickou medikaci.
  • NESCHOPNOST ZÚČASTNIT SE: Pacienti, kteří se podle názoru zkoušejícího nechtějí nebo nemohou vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a studií. omezení.
  • ALERGIE: Známá alergie nebo přecitlivělost na Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágy (sargramostim) nebo kontrastní látku pro MRI.
  • PORUCHY KRVÁCENÍ: Pacienti se známou koagulopatií nebo krvácivou diatézou nebo vyžadující použití systémové antikoagulační medikace nejsou způsobilí.

  • BULKY ONEMOCNĚNÍ: Pacienti s objemným nádorem na zobrazení nejsou způsobilí. Objemný nádor je definován jako kterýkoli z následujících:

    • Nádor s prokázanou klinicky významnou uncal herniace způsobující kompresi středního mozku nebo posun střední čáry větší než 5 mm
    • Nádor o průměru >4 cm v jednom rozměru na T2/FLAIR
    • Nádor, který podle názoru výzkumníka místa vykazuje významně rychlou progresi hromadného účinku buď v mozku nebo v míše, takže primární fáze vakcinace (tj. 6 týdnů) nemůže být dokončena dříve, než pravděpodobně dojde ke klinickému zhoršení.

Pokud mají ošetřující lékaři obavy, měli by se obrátit na vedoucího studie a požádat o rychlou kontrolu centrálního zobrazení k potvrzení splnění těchto kritérií způsobilosti. Pokud je to klinicky vhodné, mělo by se před vstupem do studie zvážit chirurgické odstranění objemu velkých nádorů.