Erhaltungstherapie mit Fedratinib zur Verhinderung eines Rückfalls nach der Transplantation bei myeloproliferativen Neoplasmen

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)
• Leistungspunktzahl (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
• Bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Philadelphia-Chromosom-negative myeloproliferative Erkrankung (einschließlich Polycythaemia vera, Myelofibrose und essentielle Thrombozytose, chronische myelomonozytäre Leukämie, atypische chronische myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom/myeloproliferative Neoplasie – nicht klassifiziert, MPN nicht anderweitig spezifiziert) nach erster allogener HCT.
• Transplantation einschließlich > 95 % myeloider Zellspender-Chimärismus und absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 109/l
• Thrombozyten > 50 x 109/l ohne Thrombozytentransfusionen in den vorangegangenen 7 Tagen
• Keine Krankheitsprogression im Sinne der Myeloproliferative Neoplasm Response Criteria der International Working Group (IWG).
• Akute GVHD der Haut ist zulässig, wenn Prednison bei anhaltendem Ansprechen auf < 0,25 mg/kg reduziert wurde

• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen:

  1. Negative Schwangerschaftstests haben, wie vom Prüfarzt während des Screenings vor der Einschreibung verifiziert (ein zweiter Schwangerschaftstest wird vor der Therapie wie unten durchgeführt). Sie muss einem fortlaufenden Schwangerschaftstest während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz* gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
  2. Entweder verpflichten Sie sich zu echter Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder stimmen Sie der Anwendung und Einhaltung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung** ohne Unterbrechung zu, -14 Tage vor Beginn des Prüfpräparats, während Studienbehandlung (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung.

Hinweis: Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist eine Frau, die: 1) irgendwann ihre Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie nicht). Ausschluss eines gebärfähigen Potenzials) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

• Männliche Teilnehmer müssen:

Praktizieren Sie echte Abstinenz* (die monatlich überprüft werden muss) oder stimmen Sie zu, während der Teilnahme an der Studie, während der Einnahmeunterbrechungen und für mindestens 30 Tage nach der Untersuchung bei sexuellem Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter ein Kondom zu verwenden Produktabbruch oder länger, wenn dies für jede Verbindung und/oder durch lokale Vorschriften erforderlich ist, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

* Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung).

** Zustimmung zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden, die allein oder in Kombination zu einer Misserfolgsrate eines Pearl-Index von weniger als 1 % pro Jahr führen, wenn sie während des gesamten Studienverlaufs konsequent und korrekt angewendet werden. Zu diesen Methoden gehören: Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung: Oral; intravaginal; Transdermal; Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung: Oral; Injizierbare hormonelle Empfängnisverhütung; Implantierbare hormonelle Empfängnisverhütung; Platzierung eines Intrauterinpessars; Platzierung eines intrauterinen hormonfreisetzenden Systems; Bilateraler Tubenverschluss; Vasektomieter Partner.

Ausschlusskriterien:

• Akute GVHD des Darms oder der Leber, die derzeit eine systemische Therapie erhalten. Patienten, die eine systemische Therapie abgeschlossen haben und asymptomatisch sind, können aufgenommen werden.
• Behandlung mit JAK2-Inhibitor innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
• Jede der im Protokoll beschriebenen Laboranomalien
• Schwangere oder stillende Frau
• Vorgeschichte der Wernicke-Enzephalopathie (WE)
• Hat Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie (z. schwere Ataxie, Augenlähmung oder zerebelläre Zeichen), in diesem Fall muss ein Thiaminmangel ausgeschlossen werden und eine MRT des Gehirns kann erforderlich sein, um eine mögliche Wernicke-Enzephalopathie auszuschließen
• Patienten mit gleichzeitiger Behandlung oder Anwendung von pharmazeutischen oder pflanzlichen Wirkstoffen, die als starke Induktoren von CYP3A4 bekannt sind. Wenn jedoch ein Patient während der Behandlung mit Fedratinib mit einem starken CYP3A4-Induktor begonnen wird, muss die Dosis wie im nachstehenden Abschnitt zu Arzneimittelwechselwirkungen beschrieben angepasst werden.
• Thiaminspiegel unterhalb des Normalbereichs gemäß institutionellem Standard können aufgenommen werden, müssen jedoch vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib auf den Normalbereich korrigiert werden (siehe Abschnitt 6.5.1). Der normalisierte Thiaminspiegel muss innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Fedratinib-Therapie bestätigt werden.
• Bei jeder Chemotherapie, immunmodulatorischen Arzneimitteltherapie (z. B. Thalidomid, Interferon-Alpha), Anagrelid oder gleichzeitigem JAK2-Inhibitor. Patienten, die in der Vergangenheit Hydroxyharnstoff (z. B. Hydrea) ausgesetzt waren, können in die Studie aufgenommen werden, solange dieser nicht innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib verabreicht wurde
• Bei Behandlung mit myeloischem Wachstum (z. G-CSF)-Faktor innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Fedratinib-Behandlung
• Bei Behandlung mit Aspirin mit Dosen > 150 mg täglich
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn von Fedratinib
• Diagnose einer chronischen Lebererkrankung (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Zirrhose, Hämochromatose, nichtalkoholische Steatohepatitis).
• Unkontrollierte kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klassifikation 3 oder 4)
• Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV), Nachweis einer aktiven infektiösen Hepatitis B (Hep B) und/oder Nachweis einer aktiven Hepatitis C (Hep C)
• Schwere aktive Infektion
• Vorhandensein einer signifikanten Magen- oder anderen Störung, die die Aufnahme oraler Medikamente hemmen würde
• Therapiebedürftiger gleichzeitiger aktiver Malignom. Lokalisierte Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut sind zulässig.
• Prozentsatz der Knochenmarksexplosion größer als 10 %.
• Kapsel kann nicht geschluckt werden