Aldafermin (NGM282) bei chronischem Durchfall aufgrund von Gallensäure-Malabsorption (BAM)

Einschlusskriterien:

1. Im Alter von 18 bis 75 Jahren, einschließlich bei Visit 1 Screen.
2. Klinische Diagnose von funktionellem Durchfall oder Reizdarmsyndrom mit Durchfall gemäß Rom-III- oder -IV-Kriterien bei Visit 1 Screen.

3. Klinischer Labornachweis von BAM (20-22), mit mindestens einem der folgenden Ergebnisse in der Krankengeschichte:

   • Serum-C4 ≥ 52 ng/ml
   • Fäkaler BA > 2337 µmol / 48 Stunden
   • Stuhl-BA insgesamt > 1000 µmol / 48 Stunden + 4 % primäre BA
   • Fäkaler primärer BA > 10 % / 48 Stunden
4. Body-Mass-Index (BMI) 18,0 bis 45,0 kg/m2, einschließlich bei Visit 1 Screen
5. Versteht die Studienverfahren, ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren einzuhalten, und ist in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben

6. Wenn Sie mit einem der folgenden Medikamente behandelt werden, muss die Dosierung für 30 Tage vor dem Screening zu Besuch 1 stabil sein. Der Patient muss zustimmen, während der gesamten Studie dieselbe Medikamentendosis beizubehalten:

   • Trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs).
   • Gallensäure-Sequestriermittel wie Colestipol, Cholestyramin und Colesevelam.
7. Die Teilnehmer müssen 30 Tage vor der Studie bis 90 Tage nach Abschluss der Studie für Männer und bis 30 Tage nach Abschluss der Studie für Frauen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören: Orale, implantierbare, transdermale oder injizierbare hormonelle Kontrazeptiva; Standard-Intrauterinpessar oder Vaginalring; Kondome und Diaphragmen für Männer oder Frauen zur Verwendung mit Spermizid; Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr; weibliche Partner, die ausschließlich mit einem chirurgisch sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind. Frauen, die chirurgisch steril sind und sich einer vorherigen Hysterektomie, bilateralen Salpingektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder postmenopausal sind (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation), gelten nicht als gebärfähig.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillend
2. Strukturelle oder metabolische Erkrankungen/Zustände, die das Magen-Darm-System betreffen

3. Verwendung der folgenden Medikamente mindestens 14 Tage vor Besuch 1 während der gesamten Dauer des Behandlungszeitraums

   • Die Patienten können Gallensäure-Sequestriermittel wie Colestipol, Cholestyramin und Colesevelam absetzen oder die Behandlung fortsetzen, müssen jedoch während der gesamten Studie mit derselben Dosis fortfahren.
   • GI-Medikamente einschließlich:
   • Mittel gegen Übelkeit einschließlich Trimethobenzamid, Promethazin, Prochlorperazin, Dimenhydrinat, Hydroxyzin
   • Osmotische Abführmittel einschließlich Lactulose, Sorbit oder PEG-Lösungen wie Miralax und Glycolax
   • Prokinetische Mittel einschließlich Tegaserod, Metoclopramid, Prucaloprid, Domperidon, Erythromycin, Clarithromycin und Azithromycin.
   • 5-HT3-Antagonisten einschließlich Alosetron, Ondansetron, Tropisetron
   • Arzneimittel mit bekannter pharmakologischer Aktivität an 5-HT4-, 5-HT2b- oder 5-HT3-Rezeptoren, einschließlich Tegaserod, Ondansetron, Granisetron und Tropisetron
   • Alle Betäubungsmittel einschließlich Codein, Morphin und Propoxyphen, entweder allein oder in Kombination
   • Anticholinergika einschließlich Dicyclomin, Hyoscyamin, Propanthelin.
   • Antimuskarinika
   • Tramadol
   • Pfefferminz Öl
   • Systemische Antibiotika und Antibiotika gegen die Dickdarmflora, einschließlich Rifaximin und Metronidazol
4. Verwendung von ZNS-stimulierenden Medikamenten, einschließlich Methylphenidat, Atomoxetin, Modafinil, Amphetamine oder Phentermin.
5. Klinisch relevante Änderungen der Ernährung, des Lebensstils oder des Trainingsplans innerhalb von 30 Tagen vor Visit 1 Screen und während der gesamten Dauer der Studie
6. Jede Dickdarm- oder große Bauchoperation, einschließlich Adipositaschirurgie, Magenband, Magenoperation und Darm- oder Dickdarmoperation. Eingriffe wie Appendektomie, Cholezystektomie, Hysterektomie, Kaiserschnitt oder Polypektomie sind erlaubt, sofern sie mindestens 3 Monate vor Visite 1 durchgeführt wurden.
7. Vorgeschichte von Darmkrebs, entzündlichen Darmerkrankungen, Divertikulitis, ischämischer Kolitis, mikroskopischer Kolitis oder Zöliakie
8. Vorgeschichte von organischen Anomalien des GI-Trakts, Darmverschluss, Striktur, toxisches Megakolon, GI-Perforation oder gestörter Darmdurchblutung.
9. Andere GI-Erkrankungen wie GI-Blutungen oder Ulzerationen
10. Vorgeschichte einer zerebrovaskulären Erkrankung, einschließlich Schlaganfall, TIA, akutem Koronarsyndrom, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris

11. Klinisch signifikante Herzanamnese oder Vorhandensein von Elektrokardiogramm (EKG)-Befunden bei Visit 1 Screen:

    • Anormale Herzfrequenz < 40 oder > 100 Schläge pro Minute
    • QTc-Intervall > 470 Millisekunden (ms)
    • QRS-Intervall ≥ 110 ms
    • PR-Intervall ≥ 220 ms
12. Leberfunktionsstörung einschließlich anormaler Serum-Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Transaminase [AST] > 3 × Obergrenze des Normalwertes [ULN]); gesamtes direktes Bilirubin > 2 × ULN oder alkalische Phosphatase > 2 × ULN bei Visit 1 Screen
13. Klinisch signifikante Niereninsuffizienz, einschließlich Serumkreatinin > 2,5 mg/dL bei Besuch 1 Screening
14. Anamnese schwerer Kopfverletzungen oder Anfälle in der Anamnese
15. Vorgeschichte eines Suizidversuchs oder eines Krankenhausaufenthalts wegen einer schweren psychiatrischen Erkrankung innerhalb von 1 Jahr vor Visit 1 Screen. Auf dem Besuchsbildschirm 1 oder während der optionalen Ferneinwilligungs- und Eignungsprüfung füllen die Teilnehmer den Krankenhausangst- und Depressionsfragebogen aus. Wenn einer der Punkte für Angst oder Depression einzeln 8 überschreitet, wird der Punkt besprochen. Der Patient wird beraten und beraten, ob er teilnehmen oder seinen Hausarzt aufsuchen soll.
16. Vorgeschichte einer Alkohol- oder Substanzgebrauchsstörung innerhalb von 2 Jahren nach Visit 1 Screen.
17. Signifikante Vorgeschichte oder klinische Manifestation einer endokrinen, allergischen, dermatologischen, hepatischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, gastrointestinalen, neurologischen oder psychiatrischen Erkrankung, Malignität (mit Ausnahme von behandelten Basalzellkarzinomen) oder einer anderen Erkrankung, die die Person daran hindern würde Teilnahme an der Studie wegen Gefährdung der wissenschaftlichen Aussagekraft der Studienauswertung oder des persönlichen Wohlergehens des Patienten.
18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die ein Prüfpräparat oder eine biologische Therapie innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Visit 1 Screen umfasst.