Aldafermin (NGM282) para la diarrea crónica debida a malabsorción de ácidos biliares (BAM)

Criterios de inclusión:

1. De 18 a 75 años, inclusive en Visita 1 Pantalla.
2. Diagnóstico clínico de diarrea funcional o SII con diarrea de acuerdo con los criterios de Roma III o IV en la Visita 1 Screen.

3. Evidencia de laboratorio clínico de BAM (20-22), con al menos uno de los siguientes resultados registrados en su historial médico anterior:

   • Suero C4 ≥ 52 ng/mL
   • BA fecal > 2337 µmoles / 48 horas
   • BA fecales totales > 1000 µmoles / 48 horas + 4 % BA primaria
   • BA primaria fecal > 10% / 48 horas
4. Índice de masa corporal (IMC) de 18,0 a 45,0 kg/m2, inclusive en la visita 1 de detección
5. Entiende los procedimientos del estudio, está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y es capaz de dar su consentimiento informado

6. Si se trata con alguno de los siguientes medicamentos, la dosificación debe ser estable durante 30 días antes de la visita 1 de evaluación. El paciente debe aceptar mantener la misma dosis de medicamento durante todo el estudio:

   • Antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN).
   • Secuestrantes de ácidos biliares como colestipol, colestiramina y colesevelam.
7. Los participantes deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde 30 días antes del estudio hasta 90 días después de la finalización del estudio para hombres y hasta 30 días después de la finalización del estudio para mujeres. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: Anticonceptivos hormonales orales, implantables, transdérmicos o inyectables; dispositivo intrauterino estándar o anillo vaginal; Condones y diafragmas masculinos o femeninos utilizados con espermicida; abstinencia de relaciones heterosexuales; parejas femeninas exclusivamente sexualmente activas con una pareja masculina esterilizada quirúrgicamente. Las mujeres estériles quirúrgicamente que hayan sufrido una histerectomía previa, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral o posmenopáusicas (definidas como 12 meses consecutivos sin menstruación) no se consideran en edad fértil.

Criterio de exclusión:

1. embarazada o lactando
2. Enfermedades/condiciones estructurales o metabólicas que afectan el sistema gastrointestinal

3. Uso de los siguientes medicamentos al menos 14 días antes de la Visita 1 durante la duración del período de tratamiento

   • Los pacientes pueden optar por retirarse de los secuestradores de ácidos biliares como colestipol, colestiramina y colesevelam o pueden continuar, pero deben continuar con la misma dosis durante todo el estudio.
   • Medicamentos gastrointestinales que incluyen:
   • Agentes contra las náuseas que incluyen trimetobenzamida, prometazina, proclorperazina, dimenhidrinato, hidroxizina
   • Agentes laxantes osmóticos que incluyen lactulosa, sorbitol o soluciones de PEG como Miralax y Glycolax
   • Agentes procinéticos que incluyen tegaserod, metoclopramida, prucaloprida, domperidona, eritromicina, claritromicina y azitromicina.
   • Antagonistas de 5-HT3, incluidos alosetrón, ondansetrón, tropisetrón
   • Fármacos con actividad farmacológica conocida en los receptores 5-HT4, 5-HT2b o 5-HT3, incluidos tegaserod, ondansetrón, granisetrón y tropisetrón
   • Todos los narcóticos, incluidos la codeína, la morfina y el propoxifeno, ya sea solos o en combinación
   • Anticolinérgicos que incluyen diciclomina, hiosciamina, propantelina.
   • antimuscarínicos
   • Tramadol
   • aceite de menta
   • Antibióticos sistémicos y antibióticos dirigidos a la flora del colon, incluidos rifaximina y metronidazol
4. Uso de medicamentos estimulantes del SNC, incluidos metilfenidato, atomoxetina, modafinilo, anfetaminas o fentermina.
5. Cambios clínicamente relevantes en la dieta, el estilo de vida o el régimen de ejercicio dentro de los 30 días anteriores a la visita de detección 1 y durante la duración del estudio
6. Cualquier cirugía de colon o abdominal mayor, incluida la cirugía bariátrica, la banda gástrica, la cirugía de estómago y la cirugía intestinal o de colon. Se permiten procedimientos como apendicectomía, colecistectomía, histerectomía, cesárea o polipectomía siempre que se hayan realizado al menos 3 meses antes de la visita 1 de evaluación.
7. .Antecedentes de cáncer colorrectal, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colitis isquémica, colitis microscópica o enfermedad celíaca
8. Antecedentes de anomalías orgánicas del tracto GI, obstrucción intestinal, estenosis, megacolon tóxico, perforación GI o alteración de la circulación intestinal.
9. Otras enfermedades gastrointestinales, como sangrado o ulceraciones gastrointestinales
10. Antecedentes de enfermedad cerebrovascular, incluidos accidente cerebrovascular, AIT, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio o angina inestable

11. Antecedentes cardíacos clínicamente significativos o presencia de hallazgos en el electrocardiograma (ECG) en la pantalla de la visita 1:

    • Frecuencia cardíaca anormal < 40 o > 100 latidos por minuto
    • Intervalo QTc > 470 milisegundos (ms)
    • Intervalo QRS ≥ 110 ms
    • Intervalo PR ≥ 220 ms
12. Disfunción hepática que incluye alanina aminotransferasa sérica [ALT] anormal o aspartato transaminasa [AST] > 3 veces el límite superior de lo normal [LSN]); bilirrubina directa total > 2 × ULN, o fosfatasa alcalina > 2 × ULN en la visita 1 de detección
13. Insuficiencia renal clínicamente significativa, incluida la creatinina sérica > 2,5 mg/dl en la visita 1 de detección
14. Antecedentes de lesión grave en la cabeza o antecedentes de convulsiones
15. Antecedentes de intento de suicidio o de hospitalización por una afección psiquiátrica importante en el año anterior a la visita 1 de detección. En Visita 1 Screen o durante la revisión de elegibilidad y consentimiento remoto opcional, los participantes completarán el cuestionario de Ansiedad y Depresión del Hospital. Si cualquiera de los puntajes de ansiedad o depresión excede individualmente 8, se discutirá el puntaje. Se le informará al paciente si debe participar o consultar a su médico de atención primaria.
16. Antecedentes de trastorno por consumo de alcohol o trastorno por consumo de sustancias dentro de los 2 años anteriores a la visita 1 de evaluación.
17. Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno endocrino, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, GI, neurológico o psiquiátrico, malignidad (con la excepción de los carcinomas basocelulares tratados) o cualquier otra afección que impida que el individuo participar en el estudio debido al riesgo para la validez científica de las evaluaciones del estudio o para el bienestar personal del paciente.
18. Participó en otro estudio clínico que incluye un fármaco en investigación o una terapia biológica dentro de los 30 días o 5 vidas medias, el período de tiempo que sea más largo, antes de la visita 1 de evaluación.