Aldafermin (NGM282) for kronisk diaré på grunn av gallesyremalabsorpsjon (BAM)

Inklusjonskriterier:

1. I alderen 18 til 75 år, inkludert på Visit 1 Screen.
2. Klinisk diagnose av funksjonell diaré eller IBS med diaré i henhold til Roma III eller IV kriterier ved besøk 1 skjerm.

3. Klinisk laboratoriebevis for BAM (20-22), med minst ett av følgende resultater registrert i deres tidligere medisinske historie:

   • Serum C4 ≥ 52 ng/ml
   • Fekal BA > 2337 µmol / 48 timer
   • Total fekal BA > 1000 µmol / 48 timer + 4 % primær BA
   • Fekal primær BA > 10 % / 48 timer
4. Kroppsmasseindeks (BMI) 18,0 til 45,0 kg/m2, inkludert ved Visit 1 Screen
5. Forstår studieprosedyrene, er villig og i stand til å følge studieprosedyrene, og er i stand til å gi informert samtykke

6. Hvis den behandles med noen av følgende medisiner, må doseringen være stabil i 30 dager før besøk 1 skjerm. Pasienten må godta å opprettholde den samme dosen av medisiner gjennom hele studien:

   • Trisykliske antidepressiva, selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), serotonin og noradrenalin reopptakshemmere (SNRI).
   • Gallesyrebindende midler som kolestipol, kolestyramin og colesevelam.
7. Deltakerne må bruke én svært effektiv prevensjonsmetode i 30 dager før studien gjennom 90 dager etter studiens fullføring for menn og gjennom 30 dager etter studiens fullføring for kvinner. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: Orale, implanterbare, transdermale eller injiserbare hormonelle prevensjonsmidler; standard intrauterin enhet eller vaginal ring; Mannlige eller kvinnelige kondomer og membraner brukt med sæddrepende middel; avholdenhet fra heteroseksuelt samleie; kvinnelige partnere utelukkende seksuelt aktive med en kirurgisk sterilisert mannlig partner. Kvinner som er kirurgisk sterile og har gjennomgått en tidligere hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi eller postmenopausal (definert som 12 måneder på rad uten menstruasjon) anses ikke for å være i fertil alder.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende
2. Strukturelle eller metabolske sykdommer/tilstander som påvirker mage-tarmsystemet

3. Bruk av følgende medisiner minst 14 dager før besøk 1 gjennom hele behandlingsperioden

   • Pasienter kan velge å seponere fra gallesyrebindende midler som kolestipol, kolestyramin og kolesevelam, eller de kan fortsette, men de må fortsette med samme dose gjennom hele studien.
   • GI-medisiner inkludert:
   • Antikvalmemidler inkludert trimetobenzamid, prometazin, proklorperazin, dimenhydrinat, hydroksyzin
   • Osmotiske avføringsmidler inkludert laktulose, sorbitol eller PEG-løsninger som Miralax og Glycolax
   • Prokinetiske midler inkludert tegaserod, metoklopramid, prukaloprid, domperidon, erytromycin, klaritromycin og azitromycin.
   • 5-HT3-antagonister inkludert alosetron, ondansetron, tropisetron
   • Legemidler med kjent farmakologisk aktivitet ved 5-HT4-, 5-HT2b- eller 5-HT3-reseptorer inkludert tegaserod, ondansetron, granisetron og tropisetron
   • Alle narkotiske stoffer inkludert kodein, morfin og propoksyfen, enten alene eller i kombinasjon
   • Anti-kolinergika inkludert dicyklomin, hyoscyamin, propantelin.
   • Antimuskarinika
   • Tramadol
   • Peppermynteolje
   • Systemiske antibiotika og antibiotika rettet mot tykktarmsfloraen inkludert rifaximin og metronidazol
4. Bruk av CNS-stimulerende medisiner, inkludert metylfenidat, atomoksetin, modafinil, amfetamin eller fentermin.
5. Klinisk relevante endringer i kosthold, livsstil eller trening innen 30 dager før besøk 1 skjerm og gjennom hele studiens varighet
6. Enhver tykktarmsoperasjon eller større abdominal kirurgi inkludert fedmekirurgi, magebånd, magekirurgi og tarm- eller tykktarmskirurgi. Prosedyrer som appendektomi, kolecystektomi, hysterektomi, keisersnitt eller polypektomi er tillatt så lenge de har skjedd minst 3 måneder før besøk 1 skjerm.
7. .Historie om tykktarmskreft, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, iskemisk kolitt, mikroskopisk kolitt eller cøliaki
8. Anamnese med organiske abnormiteter i GI-kanalen, tarmobstruksjon, striktur, giftig megakolon, GI-perforasjon eller nedsatt tarmsirkulasjon.
9. Andre GI-sykdommer som GI-blødninger eller sårdannelser
10. Anamnese med cerebrovaskulær sykdom inkludert hjerneslag, TIA, akutt koronarsyndrom, hjerteinfarkt eller ustabil angina

11. Klinisk signifikant hjertehistorie eller tilstedeværelse av elektrokardiogram (EKG) funn ved besøk 1 skjerm:

    • Unormal hjertefrekvens < 40 eller > 100 slag per minutt
    • QTc-intervall > 470 millisekunder (ms)
    • QRS-intervall ≥ 110 ms
    • PR-intervall ≥ 220 ms
12. Leverdysfunksjon inkludert unormal serumalaninaminotransferase [ALT] eller aspartattransaminase [AST] > 3 × øvre normalgrense [ULN]); totalt direkte bilirubin > 2 × ULN, eller alkalisk fosfatase > 2 × ULN ved besøk 1 skjerm
13. Klinisk signifikant nyreinsuffisiens inkludert serumkreatinin > 2,5 mg/dL ved besøk 1 skjerm
14. Historie med alvorlig hodeskade eller historie med anfall
15. Historie om selvmordsforsøk eller sykehusinnleggelse for en alvorlig psykiatrisk tilstand innen 1 år før besøk 1 skjerm. På Visit 1 Screen eller under valgfri ekstern samtykke og kvalifikasjonsgjennomgang, vil deltakerne fylle ut spørreskjemaet om sykehusangst og depresjon. Hvis enten poengsummen for angst eller depresjon individuelt overstiger 8, vil poengsummen bli diskutert. Pasienten vil bli informert om å delta eller om å oppsøke primærlegen.
16. Historie om alkoholbruksforstyrrelse eller rusmisbruk innen 2 år etter besøk 1 skjerm.
17. Betydelig historie eller klinisk manifestasjon av endokrine, allergiske, dermatologiske, lever-, nyre-, hematologiske, lunge-, GI-, nevrologiske eller psykiatriske lidelser, malignitet (med unntak av behandlede basalcellekarsinomer), eller enhver annen tilstand som ville hindre individet i å deltakelse i studien på grunn av risiko for den vitenskapelige gyldigheten av studievurderinger eller for personlig velvære til pasienten.
18. Deltok i en annen klinisk studie som inkluderer et undersøkelseslegemiddel eller en biologisk terapi innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hvilken tidsperiode som er lengst, før besøk 1 skjerm.