Aldafermin (NGM282) para diarreia crônica devido à má absorção de ácidos biliares (BAM)

Critério de inclusão:

1. Dos 18 aos 75 anos, inclusive na Visita 1 Tela.
2. Diagnóstico clínico de diarreia funcional ou SII com diarreia de acordo com os critérios de Roma III ou IV na Visita 1 Screen.

3. Evidência laboratorial clínica de BAM (20-22), com pelo menos um dos seguintes resultados registrados em seu histórico médico:

   • Soro C4 ≥ 52 ng/mL
   • BA fecal > 2337 µmoles / 48 horas
   • BA fecal total > 1000 µmoles / 48 horas + 4% BA primária
   • BA primária fecal > 10% / 48 horas
4. Índice de massa corporal (IMC) 18,0 a 45,0 kg/m2, inclusive na visita 1 Screen
5. Compreende os procedimentos do estudo, está disposto e é capaz de cumprir os procedimentos do estudo e é capaz de dar consentimento informado

6. Se for tratado com qualquer um dos seguintes medicamentos, a dosagem deve ser estável por 30 dias antes da triagem da visita 1. O paciente deve concordar em manter a mesma dose de medicação durante todo o estudo:

   • Antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), inibidores seletivos da recaptação da serotonina e norepinefrina (SNRIs).
   • Sequestradores de ácidos biliares, como colestipol, colestiramina e colesevelam.
7. Os participantes devem usar um método contraceptivo altamente eficaz por 30 dias antes do estudo até 90 dias após a conclusão do estudo para homens e até 30 dias após a conclusão do estudo para mulheres. Métodos altamente eficazes de contracepção incluem: contraceptivos hormonais orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis; dispositivo intrauterino padrão ou anel vaginal; Preservativos e diafragmas masculinos ou femininos usados ​​com espermicida; abstinência de relações heterossexuais; parceiras exclusivamente sexualmente ativas com um parceiro masculino esterilizado cirurgicamente. Mulheres que são cirurgicamente estéreis tendo passado por uma histerectomia anterior, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral ou pós-menopausa (definida como 12 meses consecutivos sem menstruação) não são consideradas como tendo potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

1. Grávida ou lactante
2. Doenças/condições estruturais ou metabólicas que afetam o sistema gastrointestinal

3. Uso dos seguintes medicamentos pelo menos 14 dias antes da Visita 1 durante todo o período de tratamento

   • Os pacientes podem optar por retirar os sequestrantes de ácidos biliares, como colestipol, colestiramina e colesevelam, ou podem continuar, mas devem continuar com a mesma dose durante todo o estudo.
   • Medicamentos gastrointestinais, incluindo:
   • Agentes anti-náusea, incluindo trimetobenzamida, prometazina, proclorperazina, dimenidrinato, hidroxizina
   • Agentes laxantes osmóticos, incluindo soluções de lactulose, sorbitol ou PEG como Miralax e Glycolax
   • Agentes procinéticos incluindo tegaserod, metoclopramida, prucaloprida, domperidona, eritromicina, claritromicina e azitromicina.
   • Antagonistas 5-HT3 incluindo alosetron, ondansetron, tropisetron
   • Medicamentos com atividade farmacológica conhecida nos receptores 5-HT4, 5-HT2b ou 5-HT3, incluindo tegaserod, ondansetron, granisetron e tropisetron
   • Todos os narcóticos, incluindo codeína, morfina e propoxifeno, isoladamente ou em combinação
   • Anti-colinérgicos incluindo diciclomina, hiosciamina, propantelina.
   • Antimuscarínicos
   • tramadol
   • Óleo de menta
   • Antibióticos sistêmicos e antibióticos direcionados à flora colônica, incluindo rifaximina e metronidazol
4. Uso de medicamentos estimulantes do SNC, incluindo metilfenidato, atomoxetina, modafinil, anfetaminas ou fentermina.
5. Mudanças clinicamente relevantes na dieta, estilo de vida ou regime de exercícios dentro de 30 dias antes da triagem da Visita 1 e ao longo da duração do estudo
6. Qualquer cirurgia abdominal de grande porte ou colônica, incluindo cirurgia bariátrica, banda gástrica, cirurgia estomacal e cirurgia intestinal ou colônica. Procedimentos como apendicectomia, colecistectomia, histerectomia, cesariana ou polipectomia são permitidos desde que tenham ocorrido pelo menos 3 meses antes da Visita 1 Triagem.
7. .História de câncer colorretal, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colite isquêmica, colite microscópica ou doença celíaca
8. História de anormalidades orgânicas do trato gastrointestinal, obstrução intestinal, estenose, megacólon tóxico, perfuração gastrointestinal ou circulação intestinal prejudicada.
9. Outras doenças gastrointestinais, como sangramento ou ulcerações gastrointestinais
10. Histórico de doença cerebrovascular, incluindo acidente vascular cerebral, AIT, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio ou angina instável

11. Histórico cardíaco clinicamente significativo ou presença de achados de eletrocardiograma (ECG) na triagem da visita 1:

    • Frequência cardíaca anormal < 40 ou > 100 batimentos por minuto
    • Intervalo QTc > 470 milissegundos (ms)
    • Intervalo QRS ≥ 110 ms
    • Intervalo PR ≥ 220 ms
12. Disfunção hepática incluindo alanina aminotransferase [ALT] sérica anormal ou aspartato transaminase [AST] > 3 × limite superior do normal [LSN]); bilirrubina direta total > 2 × LSN, ou fosfatase alcalina > 2 × LSN na visita 1 Screen
13. Insuficiência renal clinicamente significativa, incluindo creatinina sérica > 2,5 mg/dL na triagem da Visita 1
14. História de traumatismo craniano grave ou história de convulsões
15. História de tentativa de suicídio ou hospitalização por uma condição psiquiátrica importante dentro de 1 ano antes da Visita 1 Screen. Na tela da Visita 1 ou durante o consentimento remoto opcional e revisão de elegibilidade, os participantes preencherão o questionário Hospitalar de Ansiedade e Depressão. Se a pontuação para ansiedade ou depressão individualmente exceder 8, a pontuação será discutida. O paciente será informado se deve participar ou consultar seu médico de cuidados primários.
16. Histórico de transtorno por uso de álcool ou transtorno por uso de substâncias dentro de 2 anos da Visita 1 Screen.
17. Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio endócrino, alérgico, dermatológico, hepático, renal, hematológico, pulmonar, gastrointestinal, neurológico ou psiquiátrico, malignidade (com exceção de carcinomas basocelulares tratados) ou qualquer outra condição que impeça o indivíduo de participar do estudo devido ao risco à validade científica das avaliações do estudo ou ao bem-estar pessoal do paciente.
18. Participou de outro estudo clínico que inclui um medicamento experimental ou uma terapia biológica em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da Visita 1 Screen.