Hepatische Ablation von Melanommetastasen zur Verbesserung des Ansprechens auf die Immuntherapie, eine klinische Phase-I-Studie (HAMMER I)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) mit histologisch oder zytologisch bestätigtem metastasiertem Melanom, das mit Lebermetastasen nicht resezierbar ist; Die Krankheit muss gemäß den RECIST-Kriterien messbar sein
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten haben
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus von 0 – 2 auf der ECOG-Leistungsskala haben.

• Zulässige Vortherapie:

  • Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Behandlung des Melanoms ist zulässig, die molekular zielgerichtete Wirkstoffe, IFN-alpha, Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab umfassen kann, wenn diese mindestens 6 Wochen vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen wurde.
  • Patienten, bei denen behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse aufgrund einer früheren adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlung des Melanoms aufgetreten sind, werden zugelassen, wenn die Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind oder sich stabilisiert haben.
  • Eine vorherige stereotaktische Strahlentherapie (SBRT) extrahepatischer Metastasen ist zulässig.
• Die Patienten müssen bereit sein, sich mehreren Lebergewebeproben zu unterziehen, und die Proben sollten für korrelative Studien von ausreichender Qualität sein
• Patienten müssen gemäß Protokoll über eine ausreichende Organfunktion verfügen
• Die Patienten müssen eine vom Institutional Review Board (IRB) des University of Michigan Medical Center zu diesem Zweck genehmigte Einverständniserklärung verstehen und bereit sein, diese zu unterzeichnen, um zu bestätigen, dass sie sich der Untersuchungsaspekte der Behandlung und der potenziellen Risiken bewusst sind.

• Teilnehmer im gebärfähigen Alter

  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung und 72 Stunden vor Erhalt der ersten I/N-Dosis eine Serumschwangerschaft haben und müssen bereit sein, im Verlauf der Studie über 180 Tage hinweg eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden nach der letzten Dosis I/N. (Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist.)
  • Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie. Während des Studiums ist die Samenspende verboten. (Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist.)

Ausschlusskriterien:

• Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn die Teilnehmer Folgendes haben:
• Diffuse Leberbeteiligung durch Krebs in der CT-, PET- oder MRT-Bildgebung
• Mehr als 4 Lebermetastasen im CT-Scan zum Zeitpunkt der Erstbeurteilung. Wenn während der ersten I/N-Zyklen ein Schub auftritt, können bis zu 8 Metastasen gezielt behandelt werden, wenn dies mit mindestens 8 Gy pro Fraktion unter Einhaltung normaler Gewebebeschränkungen möglich ist.
• Diagnose einer zugrunde liegenden parenchymalen Lebererkrankung im Endstadium (Zirrhose) oder einer Gallenerkrankung (primäre biliäre Zirrhose).
• Andere invasive bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Jahre aufgetreten sind, ausgenommen In-situ-Krebserkrankungen
• Patienten, die zuvor eine systemische Krebstherapie wegen inoperablem oder metastasiertem Melanom erhalten hatten
• Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens zwei Wochen vor der Einschreibung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), keine Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen vorliegen und dies auch nicht der Fall ist Verwendung von Steroiden für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.

• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).

  • Hinweis: Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlung.

• Erfordern täglich Kortikosteroide > 10 mg Prednison (oder ein Äquivalent)

  • Hinweis: Personen mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden NICHT von der Studie ausgeschlossen.
  • Hinweis: Patienten, die die Verwendung topischer Steroide benötigen, würden nicht ausgeschlossen.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Testbehandlung.
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche (einschließlich einer mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einer erworbenen Immunschwäche (AIDS) verbundenen Krankheit) oder hat eine Knochenmarktransplantation erhalten oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Vorheriges lebensbedrohliches immunbedingtes unerwünschtes Ereignis der Klasse Gr3/4, das vom behandelnden Prüfer als inakzeptables Risiko angesehen wird

• Hat innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung einen Lebendimpfstoff erhalten.

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
  • COVID-Impfung akzeptabel; Vorzugsweise werden alle Dosen 7 Tage vor Therapiebeginn verabreicht
• Es fehlt die Vorabgenehmigung der Versicherung für SBRT