Ablação hepática de metástases de melanoma para melhorar a resposta à imunoterapia, um ensaio clínico de fase I (HAMMER I)

Critério de inclusão:

• Pacientes adultos (≥18 anos de idade) com melanoma metastático confirmado histológica ou citologicamente que é irressecável com metástases hepáticas; a doença deve ser mensurável de acordo com os critérios RECIST
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 meses
• Os pacientes devem ter um status de desempenho de 0 a 2 na escala de desempenho ECOG.

• Terapia prévia permitida:

  • O tratamento adjuvante ou neoadjuvante anterior para melanoma é permitido, o que pode incluir agentes direcionados molecularmente, IFN-alfa, ipilimumabe, nivolumabe e pembrolizumabe, se concluído pelo menos 6 semanas antes da inclusão no estudo.
  • Pacientes que tiveram eventos adversos relacionados ao tratamento de tratamento adjuvante ou neoadjuvante anterior para melanoma são permitidos se os sintomas retornaram à linha de base ou se estabilizaram.
  • Radioterapia estereotáxica prévia (SBRT) de metástases extra-hepáticas é permitida.
• Os pacientes devem estar dispostos a passar por múltiplas amostras de tecido hepático e as amostras devem ser de qualidade adequada para estudos correlativos
• Os pacientes devem ter função de órgão adequada de acordo com o protocolo
• Os pacientes devem entender e estar dispostos a assinar um formulário de consentimento informado aprovado para esse fim pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) do Centro Médico da Universidade de Michigan, indicando que estão cientes dos aspectos investigativos do tratamento e dos riscos potenciais.

• Participantes com potencial para engravidar

  • Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter uma gravidez sérica dentro de 14 dias após a inscrição e 72 horas antes de receber a primeira dose de I/N, e deve estar disposta a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo até 180 dias depois da última dose de I/N. (Observação: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente).
  • Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 180 dias após a última dose da terapia do estudo. A doação de esperma é proibida durante o estudo. (Observação: a abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente).

Critério de exclusão:

• Os pacientes serão excluídos do estudo se os participantes tiverem o seguinte:
• Envolvimento difuso do fígado por câncer em imagens de TC, PET ou RM
• Mais de 4 metástases hepáticas na tomografia computadorizada no momento da avaliação inicial. Se ocorrer um surto durante os ciclos iniciais de I/N, até 8 metástases podem ser direcionadas se puderem ser direcionadas por um mínimo de 8 Gy por fração enquanto atende às restrições de tecido normal.
• Diagnóstico de doença hepática parenquimatosa subjacente em estágio terminal (cirrose) ou doença biliar (cirrose biliar primária).
• Outra malignidade invasiva ativa nos últimos 3 anos, excluindo cânceres in situ
• Pacientes que receberam terapia anticancerígena sistêmica anterior para melanoma irressecável ou metastático
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos duas semanas antes da inscrição e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão e não sejam usando esteróides por pelo menos 7 dias antes da inscrição. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

  • Nota: terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

• Requer corticosteroides diários >10 mg de prednisona (ou equivalente)

  • Nota: Indivíduos com asma que requerem uso intermitente de broncodilatadores, esteróides inalatórios ou injeções locais de esteróides NÃO seriam excluídos do estudo.
  • Nota: Os pacientes que requerem o uso de esteróides tópicos não seriam excluídos.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com o consentimento informado até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência (incluindo o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou doença relacionada à imunodeficiência adquirida (AIDS)) ou recebeu um transplante de medula óssea ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
• Tem hepatite B ou hepatite C ativa conhecida.
• Evento adverso relacionado à imunidade Gr3/4 anterior com risco de vida que é considerado um risco inaceitável pelo investigador responsável pelo tratamento

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias após a inscrição.

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
  • Vacinação contra COVID aceitável; preferencialmente todas as doses administradas 7 dias antes do início da terapia
• Falta pré-aprovação de seguro para SBRT