Абляция метастазов меланомы в печени для усиления ответа на иммунотерапию, клиническое исследование фазы I (HAMMER I)

Критерии включения:

• Взрослые пациенты (≥18 лет) с гистологически или цитологически подтвержденной метастатической меланомой, нерезектабельной с метастазами в печень; заболевание должно поддаваться измерению в соответствии с критериями RECIST
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 месяцев
• Пациенты должны иметь статус работоспособности от 0 до 2 по шкале эффективности ECOG.

• Допустимая предшествующая терапия:

  • Допускается предыдущее адъювантное или неоадъювантное лечение меланомы, которое может включать молекулярно-направленные препараты, интерферон-альфа, ипилимумаб, ниволумаб и пембролизумаб, если оно было завершено не менее чем за 6 недель до включения в исследование.
  • Пациенты, у которых наблюдались связанные с лечением нежелательные явления в результате предшествующего адъювантного или неоадъювантного лечения меланомы, допускаются, если симптомы вернулись к исходному уровню или стабилизировались.
  • Разрешена предварительная стереотаксическая лучевая терапия (SBRT) внепеченочных метастазов.
• Пациенты должны быть готовы взять несколько образцов ткани печени, и образцы должны быть надлежащего качества для проведения коррелятивных исследований.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов в соответствии с протоколом
• Пациенты должны понимать и быть готовыми подписать форму информированного согласия, утвержденную для этой цели Институциональным наблюдательным советом (IRB) Медицинского центра Мичиганского университета, в которой указывается, что они осведомлены об аспектах исследования лечения и потенциальных рисках.

• Участники детородного потенциала

  • Субъект женского пола детородного возраста должен иметь сывороточную беременность в течение 14 дней после включения и за 72 часа до получения первой дозы И/Н и должен быть готов использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 180 дней. после последней дозы в/н. (Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.)
  • Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 180 дней после последней дозы исследуемой терапии. Донорство спермы во время учебы запрещено. (Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.)

Критерий исключения:

• Пациенты будут исключены из исследования, если у участников есть следующее:
• Диффузное поражение печени раком на КТ, ПЭТ или МРТ
• Более 4 метастазов в печени на КТ во время первоначальной оценки. Если вспышка возникает во время начальных циклов I/N, может быть нацелено до 8 метастазов, если их можно нацелить минимум на 8 Гр за фракцию при соблюдении нормальных тканевых ограничений.
• Диагностика основного паренхиматозного заболевания печени в терминальной стадии (цирроз) или заболевания желчевыводящих путей (первичный билиарный цирроз).
• Другое инвазивное злокачественное новообразование, активное в течение последних 3 лет, за исключением рака in situ.
• Пациенты, ранее получавшие системную противораковую терапию по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум двух недель до включения в исследование и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не использование стероидов в течение по крайней мере 7 дней до зачисления. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  • Примечание: заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Требуется ежедневный прием кортикостероидов >10 мг преднизолона (или его эквивалента)

  • Примечание. Субъекты с астмой, которым требуется периодическое применение бронходилататоров, ингаляционных стероидов или местных инъекций стероидов, НЕ исключаются из исследования.
  • Примечание: пациенты, которым требуется применение местных стероидов, не исключаются.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с информированного согласия и до 180 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита (включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с приобретенным иммунодефицитом (СПИДом)) или перенес трансплантацию костного мозга, или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до регистрации.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
• Имеет известный активный гепатит B или гепатит C.
• Предшествующее опасное для жизни нежелательное явление, связанное с иммунитетом Gr3/4, которое считается неприемлемым риском для лечащего исследователя

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после регистрации.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
  • вакцинация против COVID приемлема; предпочтительно все дозы вводят за 7 дней до начала терапии
• Отсутствует предварительное одобрение страховки для SBRT