Ablación hepática de metástasis de melanoma para mejorar la respuesta a la inmunoterapia, un ensayo clínico de fase I (HAMMER I)

Criterios de inclusión:

• Pacientes adultos (≥18 años de edad) con melanoma metastásico confirmado histológica o citológicamente que es irresecable con metástasis hepáticas; la enfermedad debe ser medible según los criterios RECIST
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 6 meses.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de 0 a 2 en la escala de rendimiento ECOG.

• Terapia previa permitida:

  • Se permite el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo para el melanoma, que puede incluir agentes dirigidos molecularmente, IFN-alfa, ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab, si se completó al menos 6 semanas antes de la inscripción en el estudio.
  • Los pacientes que hayan experimentado eventos adversos relacionados con el tratamiento de un tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo para el melanoma están permitidos si los síntomas regresaron a la línea base o se estabilizaron.
  • Se permite la radioterapia estereotáctica previa (SBRT) de metástasis extrahepáticas.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a múltiples muestras de tejido hepático y las muestras deben ser de calidad adecuada para estudios correlativos
• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada según el protocolo.
• Los pacientes deben comprender y estar dispuestos a firmar un formulario de consentimiento informado aprobado para este propósito por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Centro Médico de la Universidad de Michigan, indicando que conocen los aspectos de investigación del tratamiento y los riesgos potenciales.

• Participantes en edad fértil

  • Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en suero dentro de los 14 días posteriores a la inscripción y 72 horas antes de recibir la primera dosis de I/N, y deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el transcurso del estudio hasta los 180 días. después de la última dosis de I/N. (Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto).
  • Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio. La donación de esperma está prohibida durante el estudio. (Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto).

Criterio de exclusión:

• Los pacientes serán excluidos del ensayo si los participantes tienen lo siguiente:
• Compromiso difuso del hígado por cáncer en imágenes de CT, PET o MRI
• Más de 4 metástasis hepáticas en la tomografía computarizada en el momento de la evaluación inicial. Si se produce un brote durante los ciclos iniciales de I/N, se pueden tratar hasta 8 metástasis si se pueden tratar con un mínimo de 8 Gy por fracción mientras se cumplen las limitaciones del tejido normal.
• Diagnóstico de enfermedad hepática terminal parenquimatosa subyacente (cirrosis) o enfermedad biliar (cirrosis biliar primaria).
• Otras neoplasias malignas invasivas activas en los últimos 3 años, excluyendo cánceres in situ
• Pacientes que habían recibido tratamiento anticancerígeno sistémico previo para melanoma no resecable o metastásico
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos dos semanas antes de la inscripción y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no estén usando esteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

  • Nota: terapia de reemplazo (p. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Requiere corticoides diarios >10 mg de prednisona (o su equivalente)

  • Nota: Los sujetos con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides NO serán excluidos del estudio.
  • Nota: No se excluirían los pacientes que requieran el uso de esteroides tópicos.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con el consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia (incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una enfermedad relacionada con la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o ha recibido un trasplante de médula ósea o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Tiene hepatitis B o hepatitis C activa conocida.
• Evento adverso relacionado con la inmunidad anterior que amenaza la vida y que se considera un riesgo inaceptable según el investigador tratante

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.

  • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
  • Vacunación COVID aceptable; preferiblemente todas las dosis administradas 7 días antes del inicio de la terapia
• Carece de aprobación previa de seguro para SBRT