黑色素瘤转移的肝脏消融以增强免疫治疗反应，I 期临床试验 (HAMMER I)

纳入标准：

• 患有经组织学或细胞学证实的转移性黑色素瘤且肝转移无法切除的成年患者（≥18岁）；根据 RECIST 标准，疾病必须是可测量的
• 患者的预期寿命必须至少为 6 个月
• 患者在 ECOG 体能量表上的体能状态必须为 0 - 2。

• 允许的先前治疗：

  • 允许先前的黑色素瘤辅助或新辅助治疗，其中可能包括分子靶向药物、IFN-α、ipilimumab、nivolumab 和 pembrolizumab，前提是在入组研究前至少 6 周完成。
  • 如果症状已恢复到基线或已经稳定，则允许曾经历过黑色素瘤辅助或新辅助治疗的治疗相关不良事件的患者。
  • 允许对肝外转移进行过立体定向放射治疗 (SBRT)。
• 患者必须愿意接受多次肝组织取样，样本质量应足以进行相关研究
• 根据方案，患者必须具有足够的器官功能
• 患者必须理解并愿意签署由密歇根大学医学中心机构审查委员会 (IRB) 为此目的批准的知情同意书，表明他们了解治疗的研究方面和潜在风险。

• 有生育能力的参与者

  • 有生育能力的女性受试者应在入组后 14 天内和接受第一剂 I/N 前 72 小时内进行血清妊娠，并且必须愿意在整个研究过程中使用高效避孕方法直至 180 天最后一次 I/N 给药后。 （注意：如果这是受试者的通常生活方式和首选避孕措施，则禁欲是可以接受的。）
  • 有生育能力的男性受试者必须同意使用适当的避孕方法，从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 180 天。 学习期间禁止捐精。 （注意：如果这是受试者的通常生活方式和首选避孕措施，则禁欲是可以接受的。）

排除标准：

• 如果参与者有以下情况，患者将被排除在试验之外：
• CT、PET 或 MRI 影像显示肝癌弥漫性受累
• 初始评估时 CT 扫描显示有超过 4 个肝转移。 如果在最初的 I/N 周期期间发生耀斑，如果能够在满足正常组织限制的情况下以每个分数至少 8 Gy 为目标，则最多可以针对 8 个转移灶。
• 潜在实质终末期肝病（肝硬化）或胆道疾病（原发性胆汁性肝硬化）的诊断。
• 其他在过去 3 年内活跃的侵袭性恶性肿瘤，不包括原位癌
• 既往因不可切除或转移性黑色素瘤接受过全身抗癌治疗的患者
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们稳定（入组前至少两周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据，并且没有入组前至少 7 天使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。

• 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

  • 注意：替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。

• 需要每日皮质类固醇 >10 毫克泼尼松（或其等效物）

  • 注意：需要间歇使用支气管扩张剂、吸入类固醇或局部类固醇注射的哮喘受试者不会被排除在研究之外。
  • 注意：不排除需要使用局部类固醇的患者。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从知情同意开始到最后一剂试验治疗后 180 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。
• 在入组前 7 天内被诊断患有免疫缺陷（包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷 (AIDS) 相关疾病）或接受过骨髓移植或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
• 患有已知的活动性乙型肝炎或丙型肝炎。
• 之前的 Gr3/4 危及生命的免疫相关不良事件被治疗研究者认为是不可接受的风险

• 在入组后 30 天内接种过活疫苗。

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
  • 接受 COVID 疫苗接种；优选所有剂量在治疗开始前 7 天给药
• 缺乏 SBRT 的保险预先批准