Fedratinib bei myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPNs) und chronischer neutrophiler Leukämie (CNL)

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden
• 18 Jahre oder älter am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

• Morphologisch bestätigte Diagnose einer der folgenden Erkrankungen gemäß den Diagnosekriterien der WHO (2016):

  1. Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), BCR-ABL1 negativ
  2. Myelodysplastische/myeloproliferative Neubildung, nicht klassifizierbar (MDS/MPN-U)
  3. Myelodysplastisches Syndrom/myeloproliferative Neoplasie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T)
  4. Chronische neutrophile Leukämie (CNL).
• Tastbare Splenomegalie ≥ 5 cm unterhalb des linken Rippenbogens (LCM), Milzvolumen ≥ 450 cc, UND/ODER MPN-SAF TSS > 10.
• Hat einen Leistungswert (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Ein FCBP wird in Betracht gezogen, wenn eine geschlechtsreife Frau: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war.
• Ein FCBP muss der Verwendung von zwei hochwirksamen Verhütungsmethoden zustimmen, chirurgisch steril sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung von heterosexuellen Aktivitäten enthalten.
• Männliche Patienten müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen zustimmen, während der Studientherapie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie kein Sperma zu spenden

Ausschlusskriterien:

• Jede der im Protokoll aufgeführten Laboranomalien.
• Die Patientin ist schwanger oder stillende Frau
• Die Patientin ist eine Frau im gebärfähigen Alter, wie zuvor in Einschluss Nr. 7 definiert, es sei denn, sie wendet während der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung an
• Der Patient ist ein Mann, der Partner einer Frau im gebärfähigen Alter ist, es sei denn, er stimmt zu, während der Studienbehandlung eine wirksame Verhütung anzuwenden, wie zuvor in Einschluss Nr. 9 definiert.
• Patient mit Enzephalopathie in der Vorgeschichte, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie (WE)
• Der Patient hat Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie (z. B. schwere Ataxie, Augenlähmung oder zerebelläre Anzeichen). In diesem Fall muss ein Thiaminmangel ausgeschlossen werden, und möglicherweise ist eine MRT des Gehirns erforderlich, um eine mögliche Wernicke-Enzephalopathie auszuschließen
• Der Patient hat einen Thiaminmangel, wenn er nicht vor der Aufnahme in die Studie korrigiert wird
• Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit oder Verwendung von pharmazeutischen oder pflanzlichen Wirkstoffen, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Induktoren von CYP3A4 oder duale CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren sind. Eine Liste mit mäßigen oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 finden Sie in Tabelle 3-2 und 3-3 unter https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions -tabellensubstrate-inhibitoren-und-induktoren.
• Patient unter Chemotherapie, immunmodulierender medikamentöser Therapie (z. B. Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid, Interferon-Alpha), Ruxolitinib, Anagrelid, Kortikosteroiden > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Patienten können auf Hydroxyharnstoff (z. B. Hydrea) bleiben, wenn dieser zur Kontrolle der Leukozytose angewendet wird, solange der Patient vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib > 14 Tage lang eine stabile Dosis erhalten hat.
• Vorbehandlung mit Fedratinib
• Patient unter Behandlung mit myeloischem Wachstumsfaktor (z. B. G-CSF) innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Fedratinib
• Patient unter Behandlung mit Aspirin mit Dosen > 150 mg täglich.
• Patient mit Diagnose einer chronischen Lebererkrankung (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Zirrhose).
• Patienten mit aktiven (unkontrollierten, metastasierten) Zweitmalignomen sind ausgeschlossen.
• Patient mit unkontrollierter dekompensierter Herzinsuffizienz (Klassifikation 3 oder 4 der New York Heart Association).

• Patient mit bekanntem Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktiver infektiöser Hepatitis B (Hep B) und/oder aktiver Hepatitis C (Hep C).

  A. Patienten mit bekannter HIV-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: i. Der Patient hat eine CD4+ T-Zellzahl von ≥ 350 Zellen/µl ii. Der Patient befindet sich seit mindestens vier Wochen vor Studieneinschluss unter einer etablierten antiretroviralen Therapie (ART) (mit Medikamenten, die aufgrund möglicher Wechselwirkungen innerhalb dieser Studie nicht ausdrücklich ausgeschlossen sind) und hat zuvor eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml Einschreibung.

  B. Patienten mit einer Hep-C-Infektion in der Vorgeschichte sind geeignet, wenn: i. Der Patient hat eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen und hat eine Hepatitis-C-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze ii. Pt ist aufgrund vorheriger Behandlung oder natürlicher Auflösung Hep-C-Antikörper-positiv, aber Hep-C-RNA-negativ.

• Patient mit schwerer aktiver Infektion, der i.v. antimikrobielle Mittel benötigt.
• Patient mit einer signifikanten Magen- oder anderen Störung, die die Aufnahme oraler Medikamente hemmen würde.
• Der Patient kann die Kapseln nicht schlucken.
• Patient mit Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat (Arzneimittel, Biologikum, Gerät) innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Fedratinib-Behandlung.
• Der Patient hat einen Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzen, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
• Der Patient hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
• Jede größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von vier Wochen.