Fedratinib bij myelodysplastische/myeloproliferatieve neoplasmata (MDS/MPN's) en chronische neutrofiele leukemie (CNL)

Inclusiecriteria:

• De patiënt moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd
• 18 jaar of ouder op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

• Morfologisch bevestigde diagnose van een van de volgende in overeenstemming met diagnostische criteria van de WHO (2016):

  1. Atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), BCR-ABL1 negatief
  2. Myelodysplastisch/myeloproliferatief neoplasma, niet te classificeren (MDS/MPN-U)
  3. Myelodysplastisch syndroom/myeloproliferatief neoplasma met ringsideroblasten en trombocytose (MDS/MPN-RS-T)
  4. Chronische neutrofiele leukemie (CNL).
• Palpabele splenomegalie ≥ 5 cm onder de linker ribbenboog (LCM), miltvolume ≥ 450 cc, EN/OF MPN-SAF TSS > 10.
• Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score (PS) van 0, 1 of 2
• In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Vrouwtjes die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Een FCBP wordt overwogen wanneer een geslachtsrijpe vrouw: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest.
• Een FCBP moet instemmen met het gebruik van twee methoden van zeer effectieve anticonceptie, chirurgisch steriel zijn of zich onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 90 dagen na de laatste dosis van de studietherapie. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de studietherapie en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studietherapie

Uitsluitingscriteria:

• Een van de laboratoriumafwijkingen zoals vermeld in het protocol.
• Patiënt is zwanger of zogende vrouw
• Patiënt is een vrouw in de vruchtbare leeftijd zoals eerder gedefinieerd in inclusie #7, tenzij effectieve anticonceptie wordt gebruikt tijdens de studiebehandeling
• Patiënt is een man die een partner is van een vrouw die zwanger kan worden, tenzij zij ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling zoals eerder gedefinieerd in inclusie #9.
• Patiënt met een voorgeschiedenis van encefalopathie, waaronder de ziekte van Wernicke (WE)
• Patiënt heeft tekenen of symptomen van encefalopathie, waaronder Wernicke's encefalopathie (bijv. ernstige ataxie, oculaire verlamming of cerebellaire tekenen), in welk geval thiaminedeficiëntie moet worden uitgesloten en een hersen-MRI nodig kan zijn om mogelijke Wernicke's encefalopathie uit te sluiten
• Patiënt heeft thiaminedeficiëntie als dit niet wordt gecorrigeerd vóór deelname aan het onderzoek
• Patiënt met gelijktijdige behandeling met of gebruik van farmaceutische middelen of kruidengeneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke inductoren zijn van CYP3A4 of dubbele CYP3A4- en CYP2C19-remmers. Voor een lijst van matige of sterke remmers of inductoren van CYP3A4, zie tabel 3-2 en 3-3 op https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions -tafel-substraten-remmers-en-inductoren.
• Patiënt op chemotherapie, immunomodulerende medicamenteuze therapie (bijv. lenalidomide, pomalidomide, thalidomide, interferon-alfa), ruxolitinib, anagrelide, corticosteroïden >10 mg/dag prednison of equivalent. Patiënten mogen hydroxyurea (bijv. hydrea) blijven gebruiken als het wordt gebruikt om leukocytose onder controle te houden, zolang de patiënt > 14 dagen vóór de start van fedratinib een stabiele dosis heeft gekregen.
• Eerdere behandeling met fedratinib
• Patiënt onder behandeling met myeloïde groeifactor (bijv. G-CSF) binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van fedratinib
• Patiënt onder behandeling met aspirine met doses > 150 mg per dag.
• Patiënt met de diagnose chronische leverziekte (bijv. chronische alcoholische leverziekte, auto-immune hepatitis, scleroserende cholangitis, primaire biliaire cirrose).
• Patiënten met actieve (ongecontroleerde, gemetastaseerde) tweede maligniteiten zijn uitgesloten.
• Patiënt met ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatie 3 of 4).

• Patiënt met bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve infectieuze hepatitis B (Hep B) en/of actieve hepatitis C (Hep C).

  A. Patiënten met bekend hiv komen in aanmerking als aan de volgende criteria wordt voldaan: i. Patiënt heeft CD4+ T-celtelling ≥ 350 cellen/µL ii. Patiënt is op gevestigde antiretrovirale therapie (ART) (met medicijnen die niet specifiek zijn uitgesloten vanwege mogelijke interacties binnen dit onderzoek) gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de studie-inschrijving en heeft een hiv-virale belasting van minder dan 400 kopieën/ml voorafgaand aan inschrijving.

  B. Patiënten met een voorgeschiedenis van Hep C-infectie komen in aanmerking als: i. Patiënt heeft een curatieve antivirale behandeling ondergaan en de virale belasting van hepatitis C is lager dan de kwantificeringsgrens ii. Pt heeft Hep C-antilichaampositief maar Hep C RNA-negatief vanwege eerdere behandeling of natuurlijke resolutie.

• Patiënt met een ernstige actieve infectie die intraveneuze antimicrobiële middelen nodig heeft.
• Patiënt met een significante maag- of andere aandoening die de absorptie van orale medicatie zou belemmeren.
• Patiënt kan geen capsules doorslikken.
• Patiënt met deelname aan een studie van een onderzoeksmiddel (geneesmiddel, biologisch, apparaat) binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van fedratinib.
• De patiënt heeft een aandoening, waaronder de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de patiënt een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
• Patiënt heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
• Elke grote operatie of bestraling binnen vier weken.