Fedratinib u myelodysplastických/myeloproliferativních novotvarů (MDS/MPN) a chronické neutrofilní leukémie (CNL)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií
• 18 let nebo starší v den podpisu informovaného souhlasu.

• Morfologicky potvrzená diagnóza jednoho z následujících v souladu s diagnostickými kritérii WHO (2016):

  1. Atypická chronická myeloidní leukémie (aCML), BCR-ABL1 negativní
  2. Myelodysplastický/myeloproliferativní novotvar, neklasifikovatelný (MDS/MPN-U)
  3. Myelodysplastický syndrom/myeloproliferativní novotvar s prstencovými sideroblasty a trombocytózou (MDS/MPN-RS-T)
  4. Chronická neutrofilní leukémie (CNL).
• Hmatná splenomegalie ≥ 5 cm pod levým žebrovým okrajem (LCM), objem sleziny ≥ 450 cm3, A/NEBO MPN-SAF TSS > 10.
• Má výkonnostní skóre (PS) východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít při screeningu negativní sérový těhotenský test. FCBP se zvažuje, když sexuálně zralá žena: 1) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců.
• FCBP musí souhlasit s použitím dvou metod vysoce účinné antikoncepce, musí být chirurgicky sterilní nebo se během studie zdržet heterosexuální aktivity po dobu 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 90 dnů po poslední dávce studované terapie. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studijní terapie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studijní terapie

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli z laboratorních abnormalit uvedených v protokolu.
• Pacientka je březí nebo kojící žena
• Pacientkou je žena ve fertilním věku, jak bylo dříve definováno v zařazení č. 7, pokud během studijní léčby nepoužívá účinnou antikoncepci
• Pacient je muž, který je partnerem ženy ve fertilním věku, pokud nesouhlasí s používáním účinné antikoncepce během studijní léčby, jak bylo dříve definováno v zařazení č. 9.
• Pacient s předchozí anamnézou encefalopatie, včetně Wernickeovy encefalopatie (WE)
• Pacient má známky nebo příznaky encefalopatie, včetně Wernickeovy encefalopatie (např. těžká ataxie, oční paralýza nebo cerebelární příznaky), v takovém případě je třeba vyloučit nedostatek thiaminu a k vyloučení možné Wernickeovy encefalopatie může být zapotřebí MRI mozku
• Pacient má nedostatek thiaminu, pokud není upraven před zařazením do studie
• Pacient se současnou léčbou nebo užíváním farmaceutických nebo rostlinných látek, o nichž je známo, že jsou středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 nebo duálními inhibitory CYP3A4 a CYP2C19. Seznam středně silných nebo silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 naleznete v tabulce 3-2 a 3-3 na https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions -table-substráty-inhibitory-a-induktory.
• Pacient na jakékoli chemoterapii, imunomodulační lékové terapii (např. lenalidomid, pomalidomid, thalidomid, interferon-alfa), ruxolitinib, anagrelid, kortikosteroidy >10 mg/den prednison nebo ekvivalent. Pacienti mohou zůstat na hydroxymočovině (např. hydrea), pokud se používá ke kontrole leukocytózy, pokud pacient užíval stabilní dávku po dobu > 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem.
• Předchozí léčba fedratinibem
• Pacient léčený myeloidním růstovým faktorem (např. G-CSF) během 14 dnů před zahájením léčby fedratinibem
• Pacient na léčbě aspirinem v dávkách > 150 mg denně.
• Pacient s diagnózou chronického onemocnění jater (např. chronické alkoholické onemocnění jater, autoimunitní hepatitida, sklerotizující cholangitida, primární biliární cirhóza).
• Pacienti s aktivními (nekontrolovanými, metastatickými) druhými malignitami jsou vyloučeni.
• Pacient s nekontrolovaným městnavým srdečním selháním (klasifikace New York Heart Association 3 nebo 4).

• Pacient se známým virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekční hepatitidou B (Hep B) a/nebo aktivní hepatitidou C (Hep C).

  A. Pacienti se známým HIV jsou způsobilí, pokud jsou splněna následující kritéria: i. Pacient má počet CD4+ T-buněk ≥ 350 buněk/µL ii. Pacient je na zavedené antiretrovirové terapii (ART) (s léky, které nejsou specificky vyloučeny kvůli potenciálním interakcím v rámci této studie) po dobu nejméně čtyř týdnů před zařazením do studie a má virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml před zápis.

  b. Pacienti s infekcí Hep C v anamnéze jsou způsobilí, pokud: i. Pacient dokončil kurativní antivirovou léčbu a má virovou nálož hepatitidy C pod limitem kvantifikace ii. Pt má protilátky proti Hep C pozitivní, ale Hep C RNA negativní kvůli předchozí léčbě nebo přirozenému rozlišení.

• Pacient se závažnou aktivní infekcí vyžadující IV antimikrobiální látky.
• Pacient s přítomností jakékoli významné žaludeční nebo jiné poruchy, která by inhibovala absorpci perorálního léku.
• Pacient není schopen polykat tobolky.
• Pacient s účastí v jakékoli studii zkoumané látky (léku, biologické látky, zařízení) během 30 dnů před zahájením léčby fedratinibem.
• Pacient má jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, což ho vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil.
• Pacient má jakýkoli stav, který ztěžuje schopnost interpretovat data ze studie.
• Jakákoli větší operace nebo radiační terapie do čtyř týdnů.