Fedratinibe em Neoplasias Mielodisplásicas/Mieloproliferativas (MDS/MPNs) e Leucemia Neutrofílica Crônica (CNL)

Critério de inclusão:

• O paciente deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos
• 18 anos de idade ou mais no dia da assinatura do consentimento informado.

• Diagnóstico morfologicamente confirmado de um dos seguintes critérios de diagnóstico da OMS (2016):

  1. Leucemia Mielóide Crônica Atípica (aCML), BCR-ABL1 negativo
  2. Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa, não classificável (MDS/MPN-U)
  3. Síndrome mielodisplásica/neoplasia mieloproliferativa com sideroblastos em anel e trombocitose (MDS/MPN-RS-T)
  4. Leucemia Neutrofílica Crônica (LNC).
• Esplenomegalia palpável ≥ 5 cm abaixo da margem costal esquerda (LCM), volume do baço ≥ 450 cc, E/OU MPN-SAF TSS > 10.
• Tem uma Pontuação de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. Um FCBP é considerado quando uma mulher sexualmente madura: 1) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não foi naturalmente pós-menopáusica por pelo menos 12 meses consecutivos.
• Um FCBP deve concordar em usar dois métodos de contracepção altamente eficazes, ser cirurgicamente estéril ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 90 dias após a última dose da terapia em estudo. Os homens devem concordar em não doar esperma durante a terapia do estudo e por 30 dias após a última dose da terapia do estudo

Critério de exclusão:

• Qualquer uma das anormalidades laboratoriais listadas no protocolo.
• Paciente está grávida ou amamentando
• A paciente é uma mulher com potencial para engravidar, conforme definido anteriormente na inclusão nº 7, a menos que esteja usando contracepção eficaz durante o tratamento do estudo
• O paciente é um homem que é parceiro de uma mulher com potencial para engravidar, a menos que eles concordem em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento do estudo, conforme definido anteriormente na inclusão #9.
• Paciente com história prévia de encefalopatia, incluindo Encefalopatia de Wernicke (WE)
• O paciente tem sinais ou sintomas de encefalopatia, incluindo encefalopatia de Wernicke (por exemplo, ataxia grave, paralisia ocular ou sinais cerebelares), caso em que a deficiência de tiamina precisa ser excluída e uma ressonância magnética cerebral pode ser necessária para excluir uma possível encefalopatia de Wernicke
• O paciente tem deficiência de tiamina se não corrigida antes da inscrição no estudo
• Paciente com tratamento concomitante ou uso de agentes farmacêuticos ou fitoterápicos conhecidos por serem indutores moderados ou fortes de CYP3A4 ou inibidores duplos de CYP3A4 e CYP2C19. Para obter uma lista de inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP3A4, consulte a tabela 3-2 e 3-3 em https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions -mesa-substratos-inibidores-e-indutores.
• Paciente em qualquer quimioterapia, terapia medicamentosa imunomoduladora (por exemplo, lenalidomida, pomalidomida, talidomida, interferon-alfa), ruxolitinibe, anagrelida, corticosteroides >10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Os pacientes podem permanecer em hidroxiureia (por exemplo, hidréia) se ela estiver sendo empregada para controlar a leucocitose, desde que o paciente esteja em uma dose estável por > 14 dias antes do início do fedratinibe.
• Tratamento prévio com fedratinib
• Paciente em tratamento com fator de crescimento mielóide (por exemplo, G-CSF) dentro de 14 dias antes do início do fedratinibe
• Paciente em tratamento com aspirina com doses > 150 mg ao dia.
• Paciente com diagnóstico de doença hepática crônica (por exemplo, doença hepática alcoólica crônica, hepatite autoimune, colangite esclerosante, cirrose biliar primária).
• Pacientes com segundas malignidades ativas (não controladas, metastáticas) são excluídos.
• Paciente com insuficiência cardíaca congestiva não controlada (Classificação 3 ou 4 da New York Heart Association).

• Paciente com vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite B infecciosa ativa (Hep B) e/ou hepatite C ativa (Hep C).

  a. Os pacientes com HIV conhecido são elegíveis se os seguintes critérios forem atendidos: i. O paciente tem contagem de células T CD4+ ≥ 350 células/µL ii. O paciente está em terapia antirretroviral (ART) estabelecida (com medicamentos que não foram especificamente excluídos devido a possíveis interações neste estudo) por pelo menos quatro semanas antes da inclusão no estudo e tem uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes de inscrição.

  b. Os pacientes com histórico de infecção por Hep C são elegíveis se: i. Paciente completou tratamento antiviral curativo e apresenta carga viral de hepatite C abaixo do limite de quantificação ii. Pt tem anticorpo Hep C positivo, mas Hep C RNA negativo devido a tratamento prévio ou resolução natural.

• Paciente com infecção ativa grave que requer antimicrobianos IV.
• Paciente com presença de qualquer distúrbio gástrico significativo ou outro que iniba a absorção da medicação oral.
• O paciente não consegue engolir as cápsulas.
• Paciente com participação em qualquer estudo de um agente experimental (medicamento, biológico, dispositivo) dentro de 30 dias antes do início do fedratinibe.
• O paciente tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, o que coloca o paciente em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
• O paciente tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
• Qualquer grande cirurgia ou radioterapia dentro de quatro semanas.