Tolerogene dendritische Zelltherapie bei rheumatoider Arthritis (TOLERANT)
Tolerogene dendritische Zelltherapie bei rheumatoider Arthritis: die TOLERANT-Studie
Begründung: Bei rheumatoider Arthritis verursachen Immunzellen als Reaktion auf Autoantigene eine Gelenkentzündung und -zerstörung. Immunsuppressive Therapien bieten Linderung, können aber keine Toleranz gegenüber Autoantigenen induzieren. Die Injektion von Antigen-beladenen tolerogenen dendritischen Zellen induziert eine Immuntoleranz und lindert die Krankheit in Arthritis-Modellen. Die Forscher gehen davon aus, dass die dendritische Zelltherapie mit TolDCB29 sicher ist und bei Patienten mit rheumatoider Arthritis eine Immuntoleranz induziert.
Ziel: Ziel der Studie ist es, die Sicherheit und Durchführbarkeit der intranodalen Verabreichung von TolDCB29 zu demonstrieren. Sekundäre Ziele sind die Charakterisierung der B29-Peptid-spezifischen Immunreaktivität als Reaktion auf die TolDCB29-Behandlung und die Bewertung der Wirkung der Behandlung auf die Krankheitsaktivität.
Studiendesign: Phase I/II, offene, klinische Dosiseskalationsstudie. Studienpopulation: Erwachsene Patienten (> 18 Jahre) mit rheumatoider Arthritis in Remission oder geringer Krankheitsaktivität während der Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) werden eingeschlossen. Jede Kombination und Dosis von DMARD ist erlaubt, mit Ausnahme von Januskinase-Inhibitoren. Die gleichzeitige Anwendung einer niedrigen Dosis Prednison (7,5 mg pro Tag oder weniger) ist erlaubt. Medikamente sollten mindestens zwölf Wochen stabil sein. 18 Patienten werden sich der experimentellen Behandlung unterziehen.
Intervention: Die Studienteilnehmer erhalten zwei intranodale Injektionen mit dem TolDCB29-Produkt im Abstand von vier Wochen. Während der ersten Phase der Studie wird eine Dosiseskalation durchgeführt, in der die erste Gruppe (n = 3) zwei Injektionen mit "niedriger Dosis", die zweite Gruppe (n = 3) zwei Injektionen mit "mittlerer Dosis" und die dritte Gruppe erhält (n=3) erhält zwei "Hochdosis"-Injektionen. Während der zweiten Phase erhält eine vierte Gruppe (n=9) die bisher höchste Dosis ohne zurechenbare schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Arie J Stoppelenburg, PhD
- Telefonnummer: +31302535589
- E-Mail: a.j.stoppelenburg@umcutrecht.nl
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Research nurses
- E-Mail: tolerant@umcutrecht.nl
Studienorte
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Nijmegen, Niederlande
- Aktiv, nicht rekrutierend
- Radboud university medical centre
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Utrecht, Niederlande
- Rekrutierung
- University Medical Centre Utrecht
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Utrecht, Niederlande
- Aktiv, nicht rekrutierend
- Utrecht University
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Diagnose der rheumatoiden Arthritis (RA) gemäß den Kriterien, die zum Zeitpunkt der Diagnose gültig waren (d. h. 1987 Rheumatoide Arthritis Classification oder 2010 American College of Rheumatology/EULAR RA Classification Criteria)
- Stabile Dosis einer beliebigen Kombination aus krankheitsmodifizierenden Antirheumatika und Glukokortikoiden (maximal 7,5 mg pro Tag) über mindestens 12 Wochen, mit Ausnahme der Arzneimittel, die Teil der Ausschlusskriterien sind.
- Krankheit in Remission oder mit geringer Krankheitsaktivität für mindestens 12 Wochen (Krankheitsaktivitäts-Score von 28 Gelenken < 3,2)
- Fähigkeit und Bereitschaft, eine Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten
Ausschlusskriterien:
- Intramuskuläre oder intraartikuläre Glucocorticoid-Injektion während 12 Wochen vor der Aufnahme
- Verwendung von JAK-Inhibitoren
- Aktive oder chronische Infektion (außer Nagelpilzinfektion)
- Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder IV-Antibiotika innerhalb von 6 Wochen nach Studienbeginn erfordert
- Immunisierung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen nach Studienbeginn
- Malignität in der Anamnese (außer behandeltem Basalzellkarzinom der Haut)
- Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt
- Größere Operation innerhalb von 8 Wochen nach Studienbeginn oder geplant innerhalb von 12 Wochen nach Studienbeginn
- Schwangerschaft oder Frauen, die planen, innerhalb des Studienzeitraums schwanger zu werden, oder Frauen, die stillen
- Hb<6 mmol/L; Neutrophile < 2,00 x 10^9/L; Blutplättchen <150x10^9/l; Alanin-Aminotransferase oder alkalische Phosphatase > 2x Obergrenze des Normalwertes; Niereninsuffizienz (Clearance < 60 ml/min) beim Screening-Besuch
- Schlechter venöser Zugang oder medizinischer Zustand, der eine Leukapherese ausschließt
- Schwerwiegende oder instabile Komorbidität, die von PI als ungeeignet erachtet wird, z. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Herzinsuffizienz
- Personen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, für die Dauer der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Intranodales TolDCB29 (niedrig dosiert)
Zwei Verabreichungen von 5 Millionen autologen, reifen, tolerogenen, von Monozyten abgeleiteten dendritischen Zellen, die mit dem B29-Peptid von HSP70 (TolDCB29) beladen sind.
Diese Kohorte wird aus drei Patienten bestehen.
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Intranodale Verabreichung in einen inguinalen Lymphknoten.
Zwei Verabreichungen an derselben Injektionsstelle im Abstand von vier Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Intranodal TolDCB29 (Zwischendosis)
Zwei Verabreichungen von 10 Millionen autologen, reifen, tolerogenen, von Monozyten stammenden dendritischen Zellen, die mit dem B29-Peptid von HSP70 (TolDCB29) beladen sind.
Diese Kohorte wird aus drei Patienten bestehen.
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Intranodale Verabreichung in einen inguinalen Lymphknoten.
Zwei Verabreichungen an derselben Injektionsstelle im Abstand von vier Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Intranodales TolDCB29 (hohe Dosis)
Zwei Verabreichungen von 15 Millionen autologen, reifen, tolerogenen, von Monozyten stammenden dendritischen Zellen, die mit dem B29-Peptid von HSP70 (TolDCB29) beladen sind.
Diese Kohorte wird aus drei Patienten bestehen.
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Intranodale Verabreichung in einen inguinalen Lymphknoten.
Zwei Verabreichungen an derselben Injektionsstelle im Abstand von vier Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Intranodal TolDCB29 (empfohlene Dosis)
Zwei Verabreichungen der empfohlenen Dosis von autologen, reifen, tolerogenen, von Monozyten stammenden dendritischen Zellen, die mit dem B29-Peptid von HSP70 (TolDCB29) beladen sind.
Die empfohlene Dosis wird vom Data Safety Monitoring Board nach Datenüberprüfung der ersten drei Arme empfohlen.
Diese Kohorte wird aus neun Patienten bestehen.
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Intranodale Verabreichung in einen inguinalen Lymphknoten.
Zwei Verabreichungen an derselben Injektionsstelle im Abstand von vier Wochen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Sicherheit, bewertet anhand des Auftretens und der Schwere unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 34 Wochen
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Das Auftreten und die Schwere unerwünschter Ereignisse werden aufgezeichnet, einschließlich des Auftretens von Krankheitsschüben.
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34 Wochen
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Menge an TolDCB29 in GMP-Qualität (Gute Herstellungspraxis), die gemäß Qualitätskontrolle freigegeben wurde.
Zeitfenster: 34 Wochen
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Anzahl der TolDCB29-Zellen (Millionen Zellen) pro Patient, die gemäß den Qualitätskontrollstandards des IMPD freigesetzt wurden.
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34 Wochen
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Auftreten von Produkten außerhalb der Spezifikation (OOS).
Zeitfenster: 34 Wochen
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Anzahl der Fälle, in denen TolDCB29-Produkte außerhalb der Spezifikation während der Herstellung und/oder Rekonstitution erzeugt wurden.
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34 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
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Veränderungen der Leukozytenzahlen
Zeitfenster: 34 Wochen
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34 Wochen
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Änderungen der Frequenzen der CD4+ T-Lymphozyten-Untergruppen
Zeitfenster: 34 Wochen
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34 Wochen
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Lymphozytenproliferation zu HSP70/B29-Peptid
Zeitfenster: 34 Wochen
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34 Wochen
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Krankheitsaktivität von 28 Gelenken (DAS28)
Zeitfenster: 34 Wochen
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Bewertungsbereiche 0 - 9,4.
Eine höhere Punktzahl bedeutet eine höhere Krankheitsaktivität
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34 Wochen
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Lebensqualität (EQ-5D-5L)
Zeitfenster: 34 Wochen
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Die Punktzahl reicht von weniger als 0 bis 1.
In diesem Score steht 0 für einen dem Tod entsprechenden Gesundheitszustand und 1 für vollständige Gesundheit.
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34 Wochen
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Mittlere Funktionsfähigkeit (HAQ)
Zeitfenster: 34 Wochen
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Die Punktzahl reicht von 0 bis 3,0 in 0,1-Schritten.
Höhere Werte weisen auf eine schlechtere Funktion und eine größere Behinderung hin.
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34 Wochen
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Autoantikörperspiegel
Zeitfenster: 34 Wochen
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Autoantikörperspiegel im Blut in Einheiten/ml
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34 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Jacob M van Laar, MD, PhD, UMC Utrecht
- Studienleiter: Arie J Stoppelenburg, PhD, UMC Utrecht
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- NL71296.000.20
- 2019-003620-20 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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