Tolerogene dendritische celtherapie voor reumatoïde artritis (TOLERANT)
Tolerogene dendritische celtherapie voor reumatoïde artritis: de TOLERANT-studie
Achtergrond: Bij reumatoïde artritis veroorzaken immuuncellen gewrichtsontsteking en vernietiging als reactie op auto-antigenen. Immunosuppressieve therapieën bieden verlichting, maar wekken geen tolerantie op voor auto-antigenen. Injectie van met antigeen beladen tolerogene dendritische cellen induceert immuuntolerantie en verbetert de ziekte in artritismodellen. De onderzoekers veronderstellen dat dendritische celtherapie met TolDCB29 veilig is en immuuntolerantie induceert bij patiënten met reumatoïde artritis.
Doelstelling: Het doel van de studie is om de veiligheid en haalbaarheid van intranodale toediening van TolDCB29 aan te tonen. Secundaire doelstellingen zijn de karakterisering van B29-peptide-specifieke immuunreactiviteit in respons op TolDCB29-behandeling en de evaluatie van het effect van de behandeling op ziekteactiviteit.
Onderzoeksopzet: Fase I/II, open-label klinische studie met dosisescalatie. Studiepopulatie: volwassen patiënten (>18 jaar) met reumatoïde artritis in remissie of lage ziekteactiviteit terwijl ze disease modifying anti-reumatic drugs (DMARD) gebruiken, zullen worden opgenomen. Elke combinatie en dosis DMARD is toegestaan, met uitzondering van Januskinaseremmers. Gelijktijdig gebruik van een lage dosis prednison (7,5 mg per dag of minder) is toegestaan. Medicatie moet minimaal twaalf weken houdbaar zijn. 18 patiënten zullen de experimentele behandeling ondergaan.
Interventie: Deelnemers aan de studie krijgen twee intranodale injecties met het TolDCB29-product met een interval van vier weken. Tijdens de eerste fase van het onderzoek wordt dosisescalatie uitgevoerd, waarbij de eerste groep (n=3) twee "lage dosis"-injecties krijgt, de tweede groep (n=3) twee "tussendosis"-injecties krijgt en de derde groep (n=3) krijgt twee "hoge dosis" injecties. Tijdens de tweede fase krijgt een vierde groep (n=9) de hoogste dosering zonder toe te schrijven ernstige bijwerkingen tot nu toe.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Arie J Stoppelenburg, PhD
- Telefoonnummer: +31302535589
- E-mail: a.j.stoppelenburg@umcutrecht.nl
Studie Contact Back-up
- Naam: Research nurses
- E-mail: tolerant@umcutrecht.nl
Studie Locaties
-
-
-
Nijmegen, Nederland
- Actief, niet wervend
- Radboud university medical centre
-
Utrecht, Nederland
- Werving
- University Medical Centre Utrecht
-
Utrecht, Nederland
- Actief, niet wervend
- Utrecht University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Diagnose van reumatoïde artritis (RA) volgens de criteria die geldig waren op het moment van diagnose (d.w.z. 1987 Reumatoïde Artritis Classificatie of 2010 American College of Rheumatology/EULAR RA Classificatiecriteria)
- Stabiele dosis, gedurende ten minste 12 weken, van elke combinatie van ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen en glucocorticoïden (maximaal 7,5 mg per dag), met uitzondering van de geneesmiddelen die deel uitmaken van de uitsluitingscriteria.
- Ziekte in remissie of lage ziekteactiviteit gedurende ten minste 12 weken (ziekteactiviteitsscore van 28 gewrichten < 3,2)
- In staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het onderzoeksprotocol
Uitsluitingscriteria:
- Intramusculaire of intra-articulaire injectie met glucocorticoïden gedurende 12 weken voorafgaand aan opname
- Gebruik van JAK-remmers
- Actieve of chronische infectie (behalve schimmelnagelinfectie)
- Infectie die ziekenhuisopname of IV-antibiotica vereist binnen 6 weken na baseline
- Immunisatie met levend vaccin binnen 6 weken na baseline
- Geschiedenis van maligniteit (behalve behandeld basaalcelcarcinoom van de huid)
- Gebruik van andere geneesmiddelen voor onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie
- Grote operatie binnen 8 weken na baseline of gepland binnen 12 weken vanaf baseline
- Zwangerschap, of vrouwen die van plan zijn om zwanger te worden binnen de studieperiode, of vrouwen die borstvoeding geven
- Hb<6 mmol/L; neutrofielen < 2,00 x10^9/L; bloedplaatjes <150x10^9/L; alanineaminotransferase of alkalische fosfatase>2x bovengrens van normaal; nierinsufficiëntie (klaring < 60 ml/min) bij screeningsbezoek
- Slechte veneuze toegang of medische aandoening die leukaferese uitsluit
- Ernstige of onstabiele comorbiditeit die ongeschikt wordt geacht door PI, b.v. chronische obstructieve longziekte, hartfalen
- Personen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van het onderzoek
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Intranodale TolDCB29 (lage dosis)
Twee toedieningen van 5 miljoen autologe volwassen tolerogene monocyt-afgeleide dendritische cellen geladen met het B29-peptide van HSP70 (TolDCB29).
Dit cohort zal bestaan uit drie patiënten.
|
Intranodale toediening in een inguinale lymfeklier.
Twee toedieningen op dezelfde injectieplaats met een interval van vier weken.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Intranodale TolDCB29 (tussenliggende dosis)
Twee toedieningen van 10 miljoen autologe volwassen tolerogene monocyt-afgeleide dendritische cellen geladen met het B29-peptide van HSP70 (TolDCB29).
Dit cohort zal bestaan uit drie patiënten.
|
Intranodale toediening in een inguinale lymfeklier.
Twee toedieningen op dezelfde injectieplaats met een interval van vier weken.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Intranodale TolDCB29 (hoge dosis)
Twee toedieningen van 15 miljoen autologe volwassen tolerogene monocyt-afgeleide dendritische cellen geladen met het B29-peptide van HSP70 (TolDCB29).
Dit cohort zal bestaan uit drie patiënten.
|
Intranodale toediening in een inguinale lymfeklier.
Twee toedieningen op dezelfde injectieplaats met een interval van vier weken.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Intranodale TolDCB29 (aanbevolen dosis)
Twee toedieningen van de aanbevolen dosis autologe volwassen tolerogene monocyt-afgeleide dendritische cellen geladen met het B29-peptide van HSP70 (TolDCB29).
De aanbevolen dosis zal worden geadviseerd door de data safety monitoring board na beoordeling van de gegevens van de eerste drie armen.
Dit cohort zal uit negen patiënten bestaan.
|
Intranodale toediening in een inguinale lymfeklier.
Twee toedieningen op dezelfde injectieplaats met een interval van vier weken.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid zoals beoordeeld aan de hand van het optreden en de ernst van bijwerkingen
Tijdsspanne: 34 weken
|
Het optreden en de ernst van bijwerkingen worden geregistreerd, inclusief het optreden van opflakkeringen van de ziekte.
|
34 weken
|
|
Aantal good manufacturing practices (GMP)-kwaliteit TolDCB29 vrijgegeven volgens kwaliteitscontrole.
Tijdsspanne: 34 weken
|
Aantal TolDCB29-cellen (miljoenen cellen) per patiënt dat is vrijgegeven volgens de kwaliteitscontrolenormen van het IMPD.
|
34 weken
|
|
Voorkomen van producten die buiten de specificaties (OOS) vallen.
Tijdsspanne: 34 weken
|
Aantal keren dat producten buiten de specificatie TolDCB29 zijn gegenereerd tijdens productie en/of reconstitutie.
|
34 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Veranderingen in het aantal leukocyten
Tijdsspanne: 34 weken
|
34 weken
|
|
Veranderingen in frequenties van CD4+ T-lymfocyten
Tijdsspanne: 34 weken
|
34 weken
|
|
Lymfocytproliferatie tot HSP70/B29-peptide
Tijdsspanne: 34 weken
|
34 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ziekteactiviteit van 28 gewrichten (DAS28)
Tijdsspanne: 34 weken
|
Score varieert van 0 - 9,4.
Hogere score betekent hogere ziekteactiviteit
|
34 weken
|
|
Kwaliteit van leven (EQ-5D-5L)
Tijdsspanne: 34 weken
|
Score varieert van minder dan 0 tot 1.
In deze score staat 0 voor een gezondheidstoestand die gelijk staat aan overlijden en 1 voor volledige gezondheid.
|
34 weken
|
|
Gemiddeld functioneel vermogen (HAQ)
Tijdsspanne: 34 weken
|
Score varieert van 0 - 3,0 in stappen van 0,1.
Hogere scores duiden op een slechter functioneren en een grotere handicap.
|
34 weken
|
|
Auto-antilichaamniveaus
Tijdsspanne: 34 weken
|
Niveaus van auto-antilichamen in het bloed in eenheden/ml
|
34 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jacob M van Laar, MD, PhD, UMC Utrecht
- Studie directeur: Arie J Stoppelenburg, PhD, UMC Utrecht
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NL71296.000.20
- 2019-003620-20 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .