Donepezil für Oxaliplatin-induzierte Neuropathie Periphere Neuropathie: Proof-of-Concept-Studie (DONEPEZOX)
Bewertung der Wirksamkeit von Donepezil bei der Behandlung von Oxaliplatin-induzierter peripherer Neuropathie: Proof-of-Concept-Studie
Die Anwendung von Oxaliplatin bei der Behandlung von Dickdarm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs induziert (> 75 % der Patienten) eine schwere sensomotorische Neuropathie, die die Lebensqualität von Krebsüberlebenden verringert. Heute gibt es für diese peripheren Neuropathien keine eindeutige Behandlung mehr. Präklinische Arbeiten haben jedoch gezeigt, dass Donepezil (Acetylcholinesterase-Hemmer zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit) in der Lage war, neuropathische Symptome bei mit Oxaliplatin behandelten Ratten zu verhindern und zu behandeln.
Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die therapeutische Wirksamkeit von Donepezil bei Oxaliplatin-induzierter peripherer Neuropathie (OIPN) bei Krebsüberlebenden zu bewerten. Bibliographische Daten deuten auf eine antineuropathische Wirkung von Donepezil in Human- und Tiermodellen hin. In der Klinik hat eine Studie mit gesunden Freiwilligen gezeigt, dass Donepezil (in Verbindung mit Gabapentin) die Schmerzschwelle (besser als Gabapentin allein), die durch die Stimulation des Suralnervs verursacht wird, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen senkt. In ähnlicher Weise zeigten zwei Studien an Patienten mit neuropathischen Schmerzen, dass Donepezil die analgetische Wirkung von Gabapentin verstärkt. Schließlich zeigte ein Fallbericht eine analgetische Wirkung von Donepezil bei Patienten mit schmerzhafter Alzheimer-Krankheit. Bei Tieren haben mehrere Studien gezeigt, dass Donepezil analgetische und neuroprotektive Wirkungen hervorruft. Kürzlich zeigte eine präklinische Studie, dass Donepezil eine antineuropathische Wirkung bei diabetischen Mäusen mit neuropathischen Schmerzen auslöst. Die Forschungseinheit INSERM U1107 (Partner der DONEPEZOX-Studie) zeigte die antineuropathischen Wirkungen von Donepezil in mehreren Tiermodellen von Chemotherapie-induzierten peripheren Neuropathien, und kürzlich hat eine Studie diese Ergebnisse mit Oxaliplatin und Cisplatin bestätigt. Diese klinischen und präklinischen Daten haben somit die potenziell vorteilhafte Wirkung von Donepezil auf neuropathische Symptome ohne signifikante Nebenwirkungen hervorgehoben. Daher besteht die Hypothese, dass die Anwendung von Donepezil die Symptome von OIPN verringern, die Abnahme der Lebensqualität und das Auftreten von Komorbiditäten (Angst/Depression) bei Krebsüberlebenden begrenzen könnte.
Zu diesem Zweck schlagen die Prüfärzte hier eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Proof-of-Concept-Studie der Phase II vor. Das primäre Ziel wird die heilende Wirksamkeit von Donepezil auf den Schweregrad der OIPN bei Patienten sein, die eine auf Oxaliplatin basierende Chemotherapie zur Behandlung von Dickdarm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs abgeschlossen haben und eine periphere Neuropathie Grad ≥2 haben. Dies wird anhand der sensorischen Skala EORTC QLQ-CIPN20 bewertet. Unsere methodische Entscheidung, den QLQ-CIPN20 als primären Endpunkt zu verwenden, wird es uns ermöglichen, neuropathische Symptome genauer (und auf standardisierte Weise) zu charakterisieren und die therapeutische Wirkung von Donepezil auf diese Symptome zu bewerten. Darüber hinaus werden wir als sekundäre Ziele die Wirkung von Donepezil auf neuropathische Schmerzen, die Intensität neuropathischer Symptome, die gesundheitsbezogene Lebensqualität und die Verträglichkeit von Donepezil untersuchen.
Die erforderlichen 80 Patienten werden randomisiert (1:1) entweder Placebo oder Donepezil (5 mg täglich für 4 Wochen und dann 10 mg täglich für 12 Wochen als Einzeldosis und je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit) erhalten. Die Patienten werden nach Behandlungsende 1 Monat lang nachbeobachtet, um den OIPN zu beurteilen. Als Proof-of-Concept-Studie wird die Ansprechrate nur für den Donepezil-Arm (primäres Ziel) bewertet und zwischen jedem Behandlungsarm (sekundäres Ziel) nach mindestens 12 Behandlungswochen verglichen. Ein Responder wird als ein Patient mit einer Abnahme des neuropathischen Grades gemäß dem sensorischen CIPN20-Score im Vergleich zum Ausgangswert definiert.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Antony, Frankreich
- Hôpital Privé d'Antony
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Argenteuil, Frankreich
- CH D'argenteuil
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Besançon, Frankreich
- CHU de Besançon
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Bordeaux, Frankreich
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Cherbourg, Frankreich
- centre hospitalier du Cotentin
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Cherbourg, Frankreich
- Centre Hospitalier Public du Cotentin
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Cholet, Frankreich
- CH de Cholet
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Clermont-Ferrand, Frankreich
- CHU clermont-ferrand
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Compiègne, Frankreich
- Centre Hospitalier Compiègne-Noyon
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Coudekerque-Branche, Frankreich
- Clinique de Flandre
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Dijon, Frankreich
- Institut de Cancérologie de Bourgogne - GRReCC
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Dijon, Frankreich
- CHU de Dijon Bourgogne
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La Roche-sur-Yon, Frankreich
- CHD de Vendée
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Le Puy-en-Velay, Frankreich
- CH Le Puy
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Levallois-Perret, Frankreich
- Hôpital Franco-Britanique
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Limoges, Frankreich
- CHU de Limoges
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Lyon, Frankreich
- Hôpital privé Jean Mermoz
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Lyon, Frankreich
- Clinique de la Sauvegarde
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Lyon, Frankreich
- CH Saint Joseph Saint Luc
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Marseille, Frankreich
- Hopital Européen de Marseille
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Marseille, Frankreich
- Hôpital Saint Joseph de Marseille
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Montélimar, Frankreich
- Groupe Hospitalier des Portes de Provence
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Paris, Frankreich
- Hôpital Saint-Louis - AP-HP
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Plérin, Frankreich
- Hôpital Privé Des Côtes d'Armor
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Poitiers, Frankreich
- CHU De Poitiers
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Quint-Fonsegrives, Frankreich
- Clinique La Croix du Sud
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Reims, Frankreich
- CHU de Reims
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Reims, Frankreich
- Institut Godinot
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Saint-Étienne, Frankreich
- CHU de Saint-Etienne
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Sarcelles, Frankreich
- Institut De Cancerologie Paris Nord
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Strasbourg, Frankreich
- Groupe Hospitalier Saint Vincent - Clinique Saint Anne
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Talence, Frankreich
- CHU de Bordeaux
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Toulon, Frankreich
- Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne
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Valence, Frankreich
- CH de Valence
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten, die eine Chemotherapie mit Oxaliplatin für alle Stadien von Darm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten haben,
- Sensorischer QLQ-CIPN20-Score ≥30,
- Diagnose einer Chemotherapie-induzierten peripheren Neuropathie, behandelt oder nicht durch stabile antineuropathische/analgetische Behandlung (Opioide, Pregabalin, Gabapentin, Duloxetin und andere Antidepressiva oder Antikonvulsiva) für mindestens 1 Monat,
- Abgeschlossene Chemotherapie für mindestens 6 Monate,
- Patienten, die der französischen staatlichen Krankenversicherung angeschlossen sind,
- Schriftliche Einverständniserklärung,
- Französisches Sprachverständnis.
Ausschlusskriterien:
- Krebsrückfall oder sekundärer Krebs,
- Mangel an wirksamer Empfängnisverhütung bei Patientinnen (Frauen) im gebärfähigen Alter, schwangeren oder stillenden Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter, die keinen Schwangerschaftstest gemacht haben,
- Patient mit einer chronisch fortschreitenden Erkrankung mit damit verbundenen chronischen Schmerzen (ausgenommen Oxaliplatin-induzierte periphere Neuropathie),
- Diabetiker (ausgenommen Diabetes ohne Insulin oder mit Insulin behandelter Diabetes unter 5 Jahren) oder Vorliegen einer nachgewiesenen diabetischen Neuropathie,
- Andere Arten von Neuropathien,
- ALT / AST um mehr als das Dreifache der normalen Werte erhöht,
- Schwere kardiovaskuläre Erkrankung (vom Arzt festgestellt), Bradykardie (< 55 bpm), kardiale Reizleitungsstörungen wie Sinuserkrankungen oder andere supraventrikuläre Leitungsanomalien wie sinuaurikulärer oder atrioventrikulärer Block (beurteilt durch Elektrokardiogramm),
- Vorgeschichte von Magengeschwüren oder aktiven Magengeschwüren,
- Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung,
- Bekannte Allergie gegen Donepezil oder Piperidinderivate,
- Bekannte Galactose-Intoleranz, bekannter Lactase-Mangel oder bekanntes Glucose- oder Galactose-Malabsorptionssyndrom (seltene Erbkrankheiten),
- Arzneimittelwechselwirkungen: CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol und Erythromycin); CYP2D6-Inhibitoren (Fluoxetin, Chinidin) und enzymatische Induktoren (Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin),
- Bekannte Abhängigkeit von Alkohol und/oder Drogen,
- Bekannte psychotische Störungen, Patient unter Antipsychotika,
- Geplante Operation während der Studie,
- Unmöglichkeit der medizinischen Nachsorge der Studie aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen,
- Person unter Vormundschaft, Pflegschaft, Rechtspflege oder Person, der die Freiheit entzogen ist.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Donepezil
5 mg/Tag für 4 Wochen, dann 10 mg/Tag für 12 Wochen
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5 mg täglich für 4 Wochen + 10 mg täglich für 12 Wochen je nach Verträglichkeit oder Wirksamkeit
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Placebo-Komparator: Placebo
5 mg/Tag für 4 Wochen, dann 10 mg/Tag für 12 Wochen
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5 mg täglich für 4 Wochen + 10 mg täglich für 12 Wochen je nach Verträglichkeit oder Wirksamkeit
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Fragebogen zur Lebensqualität – Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie 20 (QLQ-CIPN20)
Zeitfenster: bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Ein selbstberichteter Fragebogen, bestehend aus 20 Fragen, die die Symptome und funktionellen Einschränkungen von CIPN aus der Sicht der Patienten bewerten. Der Fragebogen ist in 3 Subskalen unterteilt: sensorisch, motorisch und autonom und gibt ein umfassendes Bild von Art, Häufigkeit und Schweregrad von CIPN. Für jede Subskala und für den gesamten Fragebogen wird eine Punktzahl von 0 bis 100 gebildet. Je höher die Punktzahl, desto schwerer die neuropathischen Symptome. |
bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Numerische 11-Punkte-Schmerzbewertungsskala (NRS)
Zeitfenster: bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate
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Die NRS ist eine 11-Punkte-Skala für die Selbsteinschätzung von Schmerzen durch Patienten.
Es ist für Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren.
Die Punktzahl 0 = keine Schmerzen und 10 = schlimmstmögliche Schmerzen.
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bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate
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Douleur Neuropathique-4 (DN4)-Interview
Zeitfenster: Bei Inklusion
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Der Interviewteil des DN4-Fragebogens ist ein vom Arzt durchgeführtes Screening-Tool für neuropathische Schmerzen. Der Fragebogen umfasst 7 Items, gruppiert in zwei Fragen. Jedes Item wird entweder mit JA oder NEIN beantwortet. Eine endgültige Gesamtpunktzahl des Patienten wird erhalten, indem 1 Punkt für jedes JA und 0 Punkt für jedes NEIN vergeben wird. Wenn der Score des Patienten ≥3/7 ist, ist der Test positiv. Diese Bewertung wird nur durchgeführt, wenn der 11-Punkte-Schmerz-NRS ≥4/10 ist. |
Bei Inklusion
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Verzeichnis der neuropathischen Schmerzsymptome (NPSI)
Zeitfenster: bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Dieser Selbstauskunfts-Fragebogen bewertet verschiedene neuropathische Schmerzsymptome. Der französische NPSI umfasst 12 Items, die fünf verschiedene Dimensionen von neuropathischem Schmerz unterscheiden und quantifizieren. Diese Bewertung wird nur durchgeführt, wenn der 11-Punkte-Schmerz-NRS ≥4/10 ist. |
bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Fragebogen zur Lebensqualität – Krebs 30 (QLQ-C30)
Zeitfenster: bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Dieser selbstberichtete EORTC-Fragebogen bewertet die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Krebspatienten in klinischen Studien.
Der Fragebogen umfasst fünf Funktionsskalen (körperlich, Alltagsaktivität, kognitiv, emotional und sozial), drei Symptomskalen (Müdigkeit, Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen), eine Gesamtskala für Gesundheit/Lebensqualität und eine Reihe zusätzlicher Elemente zur Bewertung von Gemeinsamkeiten Symptome (einschließlich Dyspnoe, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Verstopfung und Durchfall) sowie die wahrgenommenen finanziellen Auswirkungen der Krankheit.
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bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Krankenhausangst- und Depressionsskala (HADS)
Zeitfenster: bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Dieser Selbstauskunftsfragebogen ermöglicht es, Angstzustände und depressive Störungen zu erkennen. Es gibt 14 Items, die von 0 bis 3 bewertet werden. Sieben Fragen beziehen sich auf Angst (Gesamtzahl A) und 7 auf die depressive Dimension (Gesamtzahl D), wodurch zwei Punkte erzielt werden (Höchstpunktzahl jeder Punktzahl = 21). Um Angstzustände und depressive Symptome zu erkennen, wird für jeden der Scores (A und D) die folgende Interpretation vorgeschlagen:
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bis Studienabschluss durchschnittlich 4 Monate.
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Globaler Eindruck der Patienten von der Veränderung (PGIC)
Zeitfenster: 4 Monate
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PGIC zielt darauf ab, die allgemeine Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen.
Diese Skala besteht aus 7 Stufendeskriptoren, die die Frage „Wie geht es dir?“ beantworten.
auf drei Arten verteilt: (i) verbessert (sehr/mittel/leicht), (ii) unverändert und (iii) verschlimmert (leicht/mittel/sehr).
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4 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Denis PEZET, University Hospital, Clermont-Ferrand
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neuromuskuläre Erkrankungen
- Erkrankungen des peripheren Nervensystems
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Neurotransmitter-Agenten
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Cholinerge Wirkstoffe
- Enzym-Inhibitoren
- Nootropische Wirkstoffe
- Cholinesterase-Hemmer
- Donepezil
Andere Studien-ID-Nummern
- PHRC K 2020 PEZET
- 2021-005326-23 (EudraCT-Nummer)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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