Donepezil w leczeniu neuropatii wywołanej przez oksaliplatynę Neuropatia obwodowa: badanie potwierdzające słuszność koncepcji (DONEPEZOX)

Stosowanie oksaliplatyny w leczeniu raka jelita grubego lub trzustki wywołuje (>75% chorych) ciężką neuropatię czuciowo-ruchową, obniżając jakość życia osób, które przeżyły chorobę nowotworową. Obecnie żadne leczenie nie jest jednoznaczne w przypadku tych neuropatii obwodowych. Ale prace przedkliniczne wykazały, że donepezil (inhibitor acetylocholinoesterazy stosowany w chorobie Alzheimera) był w stanie zapobiegać i leczyć objawy neuropatyczne u szczurów leczonych oksaliplatyną.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności terapeutycznej donepezilu w leczeniu neuropatii obwodowej wywołanej przez oksaliplatynę (OIPN) u osób, które przeżyły raka. Dane bibliograficzne wskazują na przeciwneuropatyczne działanie donepezilu w modelach ludzkich i zwierzęcych. Badanie kliniczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazało, że donepezil (w połączeniu z gabapentyną) zmniejsza próg bólu (lepiej niż sama gabapentyna) wywołany stymulacją nerwu łydkowego, bez poważnych działań niepożądanych. Podobnie w dwóch badaniach u pacjentów z bólem neuropatycznym wykazano, że donepezil nasila działanie przeciwbólowe gabapentyny. Wreszcie, opis przypadku wykazał działanie przeciwbólowe donepezylu u pacjentów z chorobą Alzheimera z bólem. W kilku badaniach na zwierzętach wykazano, że donepezil wywołuje działanie przeciwbólowe i neuroprotekcyjne. Niedawno w badaniu przedklinicznym wykazano, że donepezil wywołuje efekt przeciwneuropatyczny u myszy z cukrzycą i bólem neuropatycznym. Jednostka badawcza INSERM U1107 (partner badania DONEPEZOX) wykazała przeciwneuropatyczne działanie donepezilu w kilku modelach zwierzęcych neuropatii obwodowej wywołanej chemioterapią, a niedawno przeprowadzono badanie, które potwierdziło te wyniki dla oksaliplatyny i cisplatyny. Te dane kliniczne i przedkliniczne uwydatniły zatem potencjalnie korzystny wpływ donepezilu na objawy neuropatyczne, bez żadnych istotnych działań niepożądanych. Hipotezą jest zatem, że stosowanie donepezilu może zmniejszać objawy OIPN, ograniczać pogorszenie jakości życia i występowanie chorób współistniejących (lęk/depresja) u osób po przebytej chorobie nowotworowej.

W tym celu badacze proponują tutaj wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy II z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Głównym celem będzie ocena skuteczności leczniczej donepezilu w odniesieniu do ciężkości OIPN u pacjentów, którzy ukończyli chemioterapię opartą na oksaliplatynie w leczeniu raka jelita grubego lub trzustki i mają neuropatię obwodową stopnia ≥2. Zostanie to ocenione przy użyciu skali sensorycznej EORTC QLQ-CIPN20. Nasz wybór metodologiczny, aby użyć QLQ-CIPN20 jako pierwszorzędowego punktu końcowego, pozwoli nam dokładniej (i w sposób wystandaryzowany) scharakteryzować objawy neuropatyczne i ocenić wpływ terapeutyczny donepezilu na te objawy. Ponadto jako cele drugorzędne zbadamy wpływ donepezilu na ból neuropatyczny, nasilenie objawów neuropatycznych, jakość życia związaną ze zdrowiem oraz tolerancję donepezilu.

Wymaganych 80 pacjentów zostanie losowo przydzielonych (1:1) do grup otrzymujących placebo lub donepezil (5 mg na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 mg na dobę przez 12 tygodni w pojedynczej dawce i zgodnie z tolerancją i skutecznością). Pacjenci będą obserwowani przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia w celu oceny OIPN. Jako badanie potwierdzające słuszność koncepcji, odsetek pacjentów z odpowiedzią zostanie oceniony tylko dla ramienia Donepezil (cel główny) i porównany pomiędzy poszczególnymi ramionami leczenia (cel drugorzędny) po co najmniej 12 tygodniach leczenia. Osoba reagująca zostanie zdefiniowana jako pacjent ze spadkiem stopnia neuropatycznego według oceny sensorycznej CIPN20 w porównaniu z wartością wyjściową.