Donepezilo para la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino: estudio de prueba de concepto (DONEPEZOX)
Evaluación de la eficacia de donepezilo en el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino: estudio de prueba de concepto
El uso de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal o de páncreas induce (>75% de los pacientes) una neuropatía sensoriomotora severa que disminuye la calidad de vida de los sobrevivientes de cáncer. A día de hoy, ningún tratamiento sigue siendo unívoco para estas neuropatías periféricas. Pero los trabajos preclínicos han demostrado que el donepezilo (uso del inhibidor de la acetilcolinesterasa para la enfermedad de Alzheimer) fue capaz de prevenir y tratar los síntomas neuropáticos en ratas tratadas con oxaliplatino.
El presente estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia terapéutica de donepezil en la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino (OIPN) en sobrevivientes de cáncer. Los datos bibliográficos sugieren un efecto antineuropático del donepezilo en modelos humanos y animales. En la clínica, un estudio ha demostrado en voluntarios sanos que el donepezil (asociado con gabapentina) reduce el umbral del dolor (mejor que la gabapentina sola) causado por la estimulación del nervio sural, sin efectos adversos graves. De manera similar, dos estudios en pacientes con dolor neuropático demostraron que el donepezilo aumenta el efecto analgésico de la gabapentina. Finalmente, un informe de caso demostró un efecto analgésico de donepezil en pacientes con enfermedad de Alzheimer dolorosa. En animales, varios estudios demostraron que el donepezilo induce efectos analgésicos y neuroprotectores. Recientemente, un estudio preclínico demostró que el donepezilo inducía un efecto antineuropático en ratones diabéticos con dolor neuropático. La unidad de investigación INSERM U1107 (socio del estudio DONEPEZOX) demostró los efectos antineuropáticos del donepezil en varios modelos animales de neuropatías periféricas inducidas por quimioterapia y, muy recientemente, un estudio ha confirmado estos resultados con oxaliplatino y cisplatino. Estos datos clínicos y preclínicos han puesto de relieve el posible efecto beneficioso del donepezilo sobre los síntomas neuropáticos, sin efectos adversos significativos. Por tanto, la hipótesis es que el uso de donepezilo podría reducir los síntomas de la NIO, limitar la disminución de la calidad de vida y la aparición de comorbilidades (ansiedad/depresión) en los supervivientes de cáncer.
Para ello, los investigadores proponen aquí un estudio clínico de prueba de concepto, multicéntrico, de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El objetivo principal será la eficacia curativa de donepezilo sobre la gravedad de la NIO en pacientes que hayan completado la quimioterapia basada en oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal o de páncreas y tengan neuropatía periférica de grado ≥2. Esto se evaluará utilizando la escala sensorial EORTC QLQ-CIPN20. Nuestra elección metodológica de utilizar el QLQ-CIPN20 como criterio principal de valoración nos permitirá caracterizar con mayor precisión (y de manera estandarizada) los síntomas neuropáticos y evaluar el efecto terapéutico del donepezilo sobre estos síntomas. Además, como objetivos secundarios estudiaremos el efecto del donepezilo sobre el dolor neuropático, la intensidad de los síntomas neuropáticos, la calidad de vida relacionada con la salud y la tolerancia al donepezilo.
Los 80 pacientes necesarios serán aleatorizados (1:1) para recibir placebo o donepezil (5 mg diarios durante 4 semanas y luego 10 mg diarios durante 12 semanas en dosis única y según tolerancia y eficacia). Los pacientes serán seguidos durante 1 mes después del final del tratamiento para evaluar la OIPN. Como estudio de prueba de concepto, la tasa de respuesta se evaluará solo para el brazo de donepezilo (objetivo principal) y se comparará entre cada brazo de tratamiento (objetivo secundario) después de un mínimo de 12 semanas de tratamiento. Un respondedor se definirá como un paciente con una disminución del grado neuropático según la puntuación sensorial CIPN20 comparada con la línea de base.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Antony, Francia
- Hôpital Privé d'Antony
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Argenteuil, Francia
- CH D'argenteuil
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Besançon, Francia
- CHU de Besançon
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Bordeaux, Francia
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Cherbourg, Francia
- centre hospitalier du Cotentin
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Cherbourg, Francia
- Centre Hospitalier Public du Cotentin
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Cholet, Francia
- CH de Cholet
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Clermont-Ferrand, Francia
- CHU clermont-ferrand
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Compiègne, Francia
- Centre Hospitalier Compiègne-Noyon
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Coudekerque-Branche, Francia
- Clinique de Flandre
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Dijon, Francia
- Institut de Cancérologie de Bourgogne - GRReCC
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Dijon, Francia
- CHU de Dijon Bourgogne
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La Roche-sur-Yon, Francia
- CHD de Vendée
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Le Puy-en-Velay, Francia
- CH Le Puy
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Levallois-Perret, Francia
- Hôpital Franco-Britanique
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Limoges, Francia
- CHU de Limoges
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Lyon, Francia
- Hôpital privé Jean Mermoz
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Lyon, Francia
- Clinique de la Sauvegarde
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Lyon, Francia
- CH Saint Joseph Saint Luc
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Marseille, Francia
- Hopital Européen de Marseille
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Marseille, Francia
- Hôpital Saint Joseph de Marseille
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Montélimar, Francia
- Groupe Hospitalier des Portes de Provence
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Paris, Francia
- Hôpital Saint-Louis - AP-HP
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Plérin, Francia
- Hôpital Privé Des Côtes d'Armor
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Poitiers, Francia
- CHU De Poitiers
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Quint-Fonsegrives, Francia
- Clinique La Croix du Sud
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Reims, Francia
- CHU de Reims
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Reims, Francia
- Institut Godinot
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Saint-Étienne, Francia
- CHU de Saint-Etienne
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Sarcelles, Francia
- Institut De Cancerologie Paris Nord
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Strasbourg, Francia
- Groupe Hospitalier Saint Vincent - Clinique Saint Anne
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Talence, Francia
- CHU de Bordeaux
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Toulon, Francia
- Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne
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Valence, Francia
- CH de Valence
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente que recibió quimioterapia con oxaliplatino para todos los estadios de cáncer colorrectal o de páncreas,
- Puntuación sensorial QLQ-CIPN20 ≥30,
- Diagnóstico de neuropatía periférica inducida por quimioterapia tratada o no con tratamiento antineuropático/analgésico estable (opiáceos, pregabalina, gabapentina, duloxetina y otros antidepresivos o anticonvulsivos) durante al menos 1 mes,
- Quimioterapia completada durante al menos 6 meses,
- Pacientes afiliados al seguro nacional de salud francés,
- Consentimiento informado por escrito,
- Comprensión del idioma francés.
Criterio de exclusión:
- Recaída del cáncer o cáncer secundario,
- Falta de anticoncepción eficaz en pacientes (mujeres) en edad fértil, mujeres embarazadas o lactantes, mujeres en edad fértil que no se han realizado una prueba de embarazo,
- Paciente con una enfermedad crónica progresiva con dolor crónico asociado (excluyendo la neuropatía periférica inducida por oxaliplatino),
- Paciente diabético (excluyendo diabetes no insulinizada o tratada con insulina menor de 5 años) o presencia de neuropatía diabética comprobada,
- Otros tipos de neuropatías,
- ALT/AST elevado más de 3 veces los valores normales,
- Enfermedad cardiovascular grave (según lo determine el médico), bradicardia (< 55 lpm), trastornos de la conducción cardíaca, como enfermedad de los senos paranasales u otras anomalías de la conducción supraventricular, como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular (evaluado mediante electrocardiograma),
- Antecedentes de enfermedad de úlcera péptica o enfermedad de úlcera péptica activa,
- Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
- Alergia conocida al donepezilo o a los derivados de la piperidina,
- Intolerancia a la galactosa conocida, deficiencia de lactasa de Lapp conocida o síndrome de malabsorción de glucosa o galactosa conocido (enfermedades hereditarias raras),
- Interacciones medicamentosas: inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol y eritromicina); Inhibidores de CYP2D6 (fluoxetina, quinidina) e inductores enzimáticos (rifampicina, fenitoína, carbamazepina),
- Dependencia conocida de alcohol y/o drogas,
- Trastornos psicóticos conocidos, paciente bajo antipsicóticos,
- Cirugía planificada durante el ensayo,
- Imposibilidad de someterse al seguimiento médico del ensayo por razones geográficas, sociales o psicológicas,
- Persona bajo tutela, curaduría, tutela de justicia o persona privada de libertad.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Donepezilo
5 mg/día durante 4 semanas, luego 10 mg/día durante 12 semanas
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5 mg diarios durante 4 semanas + 10 mg diarios durante 12 semanas según tolerancia o eficacia
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Comparador de placebos: Placebo
5 mg/día durante 4 semanas, luego 10 mg/día durante 12 semanas
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5 mg diarios durante 4 semanas + 10 mg diarios durante 12 semanas según tolerancia o eficacia
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cuestionario de calidad de vida: neuropatía periférica inducida por quimioterapia 20 (QLQ-CIPN20)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Un cuestionario autoadministrado, que consta de 20 preguntas que evalúan los síntomas y las limitaciones funcionales de la CIPN desde la perspectiva de los pacientes. El cuestionario se divide en 3 subescalas: sensorial, motora y autonómica y brinda una imagen completa de la naturaleza, frecuencia y gravedad de la CIPN. Para cada subescala y para todo el cuestionario se genera una puntuación de 0 a 100. Cuanto mayor sea la puntuación, más graves serán los síntomas neuropáticos. |
hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Escala de calificación numérica (NRS) de dolor de 11 puntos
Periodo de tiempo: hasta la finalización del estudio, un promedio de 4 meses
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La NRS es una escala de 11 puntos para el autoinforme del dolor por parte del paciente.
Es para adultos y niños a partir de 10 años.
La puntuación de 0 = Sin dolor y 10 = el peor dolor posible.
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hasta la finalización del estudio, un promedio de 4 meses
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Entrevista Douleur Neuropathique-4 (DN4)
Periodo de tiempo: En la inclusión
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La parte de la entrevista del cuestionario DN4 es una herramienta de detección administrada por un médico para el dolor neuropático. El cuestionario consta de 7 ítems, agrupados en dos preguntas. Cada ítem, se responde como SÍ o NO. Se obtiene una puntuación final acumulativa del paciente asignando 1 punto por cada SÍ y 0 puntos por cada NO. Si la puntuación del paciente es ≥3/7, la prueba es positiva. Esta evaluación se realizará solo si el dolor de 11 puntos NRS ≥4/10. |
En la inclusión
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Inventario de síntomas de dolor neuropático (NPSI)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Este cuestionario autoadministrado evalúa diferentes síntomas de dolor neuropático. El NPSI francés incluye 12 ítems que discriminan y cuantifican cinco dimensiones distintas del dolor neuropático. Esta evaluación se realizará solo si el dolor de 11 puntos NRS ≥4/10. |
hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Cuestionario de Calidad de Vida-Cáncer 30 (QLQ-C30)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Este cuestionario autoadministrado de la EORTC evalúa la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con cáncer en ensayos clínicos.
El cuestionario incluye cinco escalas funcionales (física, actividad cotidiana, cognitiva, emocional y social), tres escalas de síntomas (fatiga, dolor, náuseas y vómitos), una escala general de salud/calidad de vida y una serie de elementos adicionales que evalúan síntomas (incluyendo disnea, pérdida de apetito, insomnio, estreñimiento y diarrea), así como el impacto financiero percibido de la enfermedad.
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS)
Periodo de tiempo: hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Este cuestionario autoadministrado permite detectar trastornos de ansiedad y depresivos. Hay 14 ítems puntuados de 0 a 3. Siete preguntas se refieren a la ansiedad (total A) y 7 a la dimensión depresiva (total D), obteniendo así dos puntuaciones (puntuación máxima de cada puntuación = 21). Para detectar síntomas de ansiedad y depresión se propone la siguiente interpretación para cada una de las puntuaciones (A y D):
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hasta la finalización de los estudios, un promedio de 4 meses.
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Impresión Global de Cambio de los Pacientes (PGIC)
Periodo de tiempo: 4 meses
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PGIC tiene como objetivo evaluar la eficacia general del tratamiento.
Esta escala consta de 7 descriptores de nivel que responden a la pregunta "¿Cómo estás?"
distribuidos de tres maneras: (i) mejorado (mucho/medio/ligero), (ii) sin cambios y (iii) agravado (leve/medio/mucho).
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4 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Denis PEZET, University Hospital, Clermont-Ferrand
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Neuromusculares
- Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes colinérgicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes nootrópicos
- Inhibidores de la colinesterasa
- Donepezilo
Otros números de identificación del estudio
- PHRC K 2020 PEZET
- 2021-005326-23 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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