Donepezil for oksaliplatin-indusert nevropati Perifer nevropati: Proof of Concept-studie (DONEPEZOX)

Bruk av oksaliplatin i behandlingen av kolorektal eller bukspyttkjertelkreft induserer (>75 % av pasientene) alvorlig sensorimotorisk nevropati som reduserer livskvaliteten til kreftoverlevere. I dag er ingen behandling entydig for disse perifere nevropatiene. Men prekliniske arbeider har vist at donepezil (bruk av acetylkolinesterasehemmere for Alzheimers sykdom) var i stand til å forebygge og behandle nevropatiske symptomer hos oksaliplatin-behandlede rotter.

Nåværende studie tar sikte på å vurdere den terapeutiske effekten av donepezil på oksaliplatin-indusert perifer nevropati (OIPN) hos kreftoverlevere. Bibliografiske data tyder på en antinevropatisk effekt av donepezil i menneske- og dyremodeller. I klinikken har en studie vist hos friske frivillige at donepezil (assosiert med gabapentin) reduserte smerteterskelen (bedre enn gabapentin alene) forårsaket av stimulering av suralnerven, uten alvorlige bivirkninger. Tilsvarende viste to studier på pasienter med nevropatisk smerte at donepezil øker den smertestillende effekten av gabapentin. Til slutt viste en kasusrapport en smertestillende effekt av donepezil hos pasienter med smertefulle Alzheimers sykdom. Hos dyr viste flere studier at donepezil induserer smertestillende og nevrobeskyttende effekter. Nylig viste en preklinisk studie at donepezil induserte antinevropatisk effekt hos diabetiske mus med nevropatisk smerte. Forskningsenhet INSERM U1107 (partner av DONEPEZOX-studien) demonstrerte de antinevropatiske effektene av donepezil i flere dyremodeller av kjemoterapi-induserte perifere nevropatier, og nylig har en studie bekreftet disse resultatene med oksaliplatin og cisplatin. Disse kliniske og prekliniske dataene har således fremhevet den potensielle fordelaktige effekten av donepezil på nevropatiske symptomer, uten noen signifikante bivirkninger. Derfor er hypotesen at bruk av donepezil kan redusere symptomene på OIPN, begrense reduksjonen i livskvalitet og forekomsten av komorbiditeter (angst/depresjon) hos kreftoverlevere.

For dette formålet foreslår etterforskerne her en proof of concept, multisenter, fase II, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie. Det primære målet vil være den helbredende effekten av donepezil på alvorlighetsgraden av OIPN hos pasienter som har fullført oksaliplatinbasert kjemoterapi for behandling av kolorektal eller bukspyttkjertelkreft og har perifer nevropati av grad ≥2. Dette vil bli vurdert ved hjelp av EORTC QLQ-CIPN20 sensorisk skala. Vårt metodiske valg om å bruke QLQ-CIPN20 som det primære endepunktet vil tillate oss å mer nøyaktig (og på en standardisert måte) karakterisere nevropatiske symptomer og vurdere den terapeutiske effekten av donepezil på disse symptomene. I tillegg vil vi som sekundære mål studere effekten av donepezil på nevropatisk smerte, intensiteten av nevropatiske symptomer, helserelatert livskvalitet og toleransen av donepezil.

De 80 pasientene som kreves vil bli randomisert (1:1) for å få enten placebo eller donepezil (5 mg daglig i 4 uker og deretter 10 mg daglig i 12 uker som en enkeltdose og i henhold til toleranse og effekt). Pasientene vil bli fulgt i 1 måned etter avsluttet behandling for å vurdere OIPN. Som en proof of concept-studie vil responsraten kun vurderes for Donepezil-armen (primært mål) og sammenlignes mellom hver behandlingsarm (sekundært mål) etter minimum 12 ukers behandling. En responder vil bli definert som en pasient med en reduksjon av nevropatisk grad i henhold til CIPN20 sensorisk poengsum sammenlignet med baseline.