Donepezil para neuropatia induzida por oxaliplatina Neuropatia periférica: estudo de prova de conceito (DONEPEZOX)
Avaliação da Eficácia de Donepezil no Tratamento da Neuropatia Periférica Induzida por Oxaliplatina: Estudo de Prova de Conceito
O uso de oxaliplatina no tratamento de câncer colorretal ou de pâncreas induz (>75% dos pacientes) neuropatia sensório-motora grave diminuindo a qualidade de vida dos sobreviventes do câncer. Hoje, nenhum tratamento permanece unívoco para essas neuropatias periféricas. Mas trabalhos pré-clínicos demonstraram que o donepezil (uso de inibidor da acetilcolinesterase para a doença de Alzheimer) foi capaz de prevenir e tratar sintomas neuropáticos em ratos tratados com oxaliplatina.
O presente estudo tem como objetivo avaliar a eficácia terapêutica do donepezil na neuropatia periférica induzida por oxaliplatina (OIPN) em sobreviventes de câncer. Os dados bibliográficos sugerem um efeito antineuropático do donepezil em modelos humanos e animais. Na clínica, um estudo mostrou em voluntários saudáveis que o donepezil (associado à gabapentina) reduziu o limiar de dor (melhor que a gabapentina isoladamente) causada pela estimulação do nervo sural, sem efeito adverso grave. Da mesma forma, dois estudos em pacientes com dor neuropática demonstraram que o donepezil aumenta o efeito analgésico da gabapentina. Finalmente, um relato de caso demonstrou um efeito analgésico de donepezil em pacientes com doença de Alzheimer dolorosa. Em animais, vários estudos demonstraram que o donepezil induz efeitos analgésicos e neuroprotetores. Recentemente, um estudo pré-clínico demonstrou que o efeito antineuropático do donepezil induziu em camundongos diabéticos com dor neuropática. A unidade de pesquisa INSERM U1107 (parceira do estudo DONEPEZOX) demonstrou os efeitos antineuropáticos do donepezil em vários modelos animais de neuropatias periféricas induzidas por quimioterapia e, muito recentemente, um estudo confirmou esses resultados com oxaliplatina e cisplatina. Esses dados clínicos e pré-clínicos destacaram o potencial efeito benéfico do donepezil nos sintomas neuropáticos, sem quaisquer efeitos adversos significativos. Portanto, a hipótese é que o uso de donepezil poderia reduzir os sintomas de OIPN, limitar a diminuição da qualidade de vida e o aparecimento de comorbidades (ansiedade/depressão) em sobreviventes de câncer.
Para este propósito, os investigadores propõem aqui um estudo clínico de prova de conceito, multicêntrico, fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. O objetivo principal será a eficácia curativa de donepezil na gravidade da OIPN em pacientes que concluíram a quimioterapia baseada em oxaliplatina para o tratamento de câncer colorretal ou de pâncreas e têm neuropatia periférica de grau ≥2. Isso será avaliado usando a escala sensorial EORTC QLQ-CIPN20. Nossa escolha metodológica de usar o QLQ-CIPN20 como desfecho primário nos permitirá caracterizar com mais precisão (e de maneira padronizada) os sintomas neuropáticos e avaliar o efeito terapêutico do donepezil sobre esses sintomas. Além disso, como objetivos secundários, estudaremos o efeito do donepezil na dor neuropática, a intensidade dos sintomas neuropáticos, a qualidade de vida relacionada à saúde e a tolerância ao donepezil.
Os 80 pacientes necessários serão randomizados (1:1) para receber placebo ou donepezil (5 mg diariamente por 4 semanas e depois 10 mg diariamente por 12 semanas em dose única e de acordo com a tolerância e eficácia). Os pacientes serão acompanhados por 1 mês após o término do tratamento para avaliar o OIPN. Como um estudo de prova de conceito, a taxa de resposta será avaliada apenas para o braço Donepezil (objetivo primário) e comparada entre cada braço de tratamento (objetivo secundário) após um mínimo de 12 semanas de tratamento. Um respondedor será definido como um paciente com uma diminuição do grau neuropático de acordo com a pontuação sensorial CIPN20 adquirida na linha de base.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Antony, França
- Hôpital Privé d'Antony
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Argenteuil, França
- CH D'argenteuil
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Besançon, França
- CHU de Besançon
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Bordeaux, França
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Cherbourg, França
- centre hospitalier du Cotentin
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Cherbourg, França
- Centre Hospitalier Public du Cotentin
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Cholet, França
- CH de Cholet
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Clermont-Ferrand, França
- CHU clermont-ferrand
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Compiègne, França
- Centre Hospitalier Compiègne-Noyon
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Coudekerque-Branche, França
- Clinique de Flandre
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Dijon, França
- Institut de Cancérologie de Bourgogne - GRReCC
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Dijon, França
- CHU de Dijon Bourgogne
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La Roche-sur-Yon, França
- CHD de Vendée
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Le Puy-en-Velay, França
- CH Le Puy
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Levallois-Perret, França
- Hôpital Franco-Britanique
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Limoges, França
- CHU de Limoges
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Lyon, França
- Hôpital privé Jean Mermoz
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Lyon, França
- Clinique de la Sauvegarde
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Lyon, França
- CH Saint Joseph Saint Luc
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Marseille, França
- Hopital Européen de Marseille
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Marseille, França
- Hôpital Saint Joseph de Marseille
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Montélimar, França
- Groupe Hospitalier des Portes de Provence
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Paris, França
- Hôpital Saint-Louis - AP-HP
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Plérin, França
- Hôpital Privé Des Côtes d'Armor
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Poitiers, França
- CHU De Poitiers
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Quint-Fonsegrives, França
- Clinique La Croix du Sud
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Reims, França
- CHU de Reims
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Reims, França
- Institut Godinot
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Saint-Étienne, França
- CHU de Saint-Etienne
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Sarcelles, França
- Institut De Cancerologie Paris Nord
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Strasbourg, França
- Groupe Hospitalier Saint Vincent - Clinique Saint Anne
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Talence, França
- CHU de Bordeaux
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Toulon, França
- Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne
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Valence, França
- CH de Valence
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente que recebeu quimioterapia com oxaliplatina para todos os estágios de câncer colorretal ou de pâncreas,
- Pontuação sensorial QLQ-CIPN20 ≥30,
- Diagnóstico de neuropatia periférica induzida por quimioterapia tratada ou não por tratamento antineuropático/analgésico estável (opioides, pregabalina, gabapentina, duloxetina e outros antidepressivos ou anticonvulsivantes) por pelo menos 1 mês,
- Quimioterapia concluída por pelo menos 6 meses,
- Pacientes inscritos no seguro nacional de saúde francês,
- Consentimento informado por escrito,
- Compreensão da língua francesa.
Critério de exclusão:
- Recidiva de câncer ou câncer secundário,
- Falta de contracepção eficaz em pacientes (mulheres) em idade fértil, mulheres grávidas ou lactantes, mulheres em idade fértil que não fizeram um teste de gravidez,
- Paciente com doença progressiva crônica com dor crônica associada (excluindo neuropatia periférica induzida por oxaliplatina),
- Paciente diabético (excluindo diabetes não insulino ou tratado com insulina com menos de 5 anos de idade) ou presença de neuropatia diabética comprovada,
- Outros tipos de neuropatias,
- ALT / AST elevada mais de 3 vezes os valores normais,
- Doença cardiovascular grave (conforme determinado pelo médico), bradicardia (< 55 bpm), distúrbios da condução cardíaca, como doença sinusal ou outras anormalidades da condução supraventricular, como bloqueio sino-auricular ou atrioventricular (avaliado por eletrocardiograma),
- História de úlcera péptica ou úlcera péptica ativa,
- Asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica,
- Alergia conhecida ao donepezil ou derivados da piperidina,
- Intolerância conhecida à galactose, deficiência conhecida de lactase Lapp ou síndrome conhecida de má absorção de glicose ou galactose (doenças hereditárias raras),
- Interações medicamentosas: inibidores do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol e eritromicina); Inibidores da CYP2D6 (fluoxetina, quinidina) e indutores enzimáticos (rifampicina, fenitoína, carbamazepina),
- Dependência conhecida de álcool e/ou drogas,
- Transtornos psicóticos conhecidos, paciente em uso de antipsicóticos,
- Cirurgia planejada durante o julgamento,
- Impossibilidade de realizar o acompanhamento médico do julgamento por motivos geográficos, sociais ou psicológicos,
- Pessoa sob tutela, curatela, tutela de justiça ou pessoa privada de liberdade.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Donepezil
5 mg/dia durante 4 semanas e depois 10 mg/dia durante 12 semanas
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5 mg por dia durante 4 semanas + 10 mg por dia durante 12 semanas de acordo com a tolerância ou eficácia
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Comparador de Placebo: Placebo
5 mg/dia durante 4 semanas e depois 10 mg/dia durante 12 semanas
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5 mg por dia durante 4 semanas + 10 mg por dia durante 12 semanas de acordo com a tolerância ou eficácia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Questionário de Qualidade de Vida - Neuropatia Periférica Induzida por Quimioterapia 20 (QLQ-CIPN20)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Questionário autorreferido, composto por 20 questões que avaliam os sintomas e as limitações funcionais da NPIQ na perspectiva do paciente. O questionário é dividido em 3 subescalas: sensorial, motora e autonômica e fornece uma imagem abrangente da natureza, frequência e gravidade da NPIQ. Para cada subescala e para todo o questionário, é gerada uma pontuação de 0 a 100. Quanto maior a pontuação, mais graves os sintomas neuropáticos. |
até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Escala numérica de dor de 11 pontos (NRS)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses
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O NRS é uma escala de 11 pontos para auto-relato de dor pelo paciente.
É para adultos e crianças de 10 anos ou mais.
A pontuação de 0 = Sem dor e 10 = pior dor possível.
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até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses
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Douleur Neuropathique-4 (DN4) entrevista
Prazo: Na inclusão
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A parte da entrevista do questionário DN4 é uma ferramenta de triagem administrada por médicos para dor neuropática. O questionário inclui 7 itens, agrupados em duas questões. Cada item é respondido como SIM ou NÃO. A pontuação cumulativa final do paciente é obtida atribuindo-se 1 ponto para cada SIM e 0 ponto para cada NÃO. Se a pontuação do paciente for ≥3/7, o teste é positivo. Essa avaliação será realizada somente se a dor de 11 pontos NRS ≥4/10. |
Na inclusão
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Inventário de Sintomas de Dor Neuropática (NPSI)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Este questionário autorreferido avalia diferentes sintomas de dor neuropática. O NPSI francês inclui 12 itens que discriminam e quantificam cinco dimensões distintas da dor neuropática. Essa avaliação será realizada somente se a dor de 11 pontos NRS ≥4/10. |
até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Questionário de Qualidade de Vida-Câncer 30 (QLQ-C30)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Este questionário autorreferido da EORTC avalia a qualidade de vida relacionada à saúde de pacientes com câncer em ensaios clínicos.
O questionário inclui cinco escalas funcionais (física, atividade cotidiana, cognitiva, emocional e social), três escalas de sintomas (fadiga, dor, náusea e vômito), uma escala geral de saúde/qualidade de vida e vários elementos adicionais que avaliam sintomas (incluindo dispnéia, perda de apetite, insônia, constipação e diarreia), bem como, o impacto financeiro percebido da doença.
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até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS)
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Este questionário autorreferido permite detectar transtornos ansiosos e depressivos. São 14 itens pontuados de 0 a 3. Sete questões referem-se à dimensão de ansiedade (total A) e 7 à dimensão depressiva (total D), obtendo-se assim dois escores (pontuação máxima de cada escore = 21). Para detectar sintomas ansiosos e depressivos, propõe-se a seguinte interpretação para cada um dos escores (A e D):
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até a conclusão do estudo, uma média de 4 meses.
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Impressão Global de Mudança dos Pacientes (PGIC)
Prazo: 4 meses
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O PGIC visa avaliar a eficácia geral do tratamento.
Esta escala consiste em 7 descritores de nível que respondem à pergunta "Como vai você?"
distribuídos de três formas: (i) melhorou (muito/médio/levemente), (ii) inalterado e (iii) piorou (leve/médio/muito).
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4 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Denis PEZET, University Hospital, Clermont-Ferrand
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- PHRC K 2020 PEZET
- 2021-005326-23 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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