多奈哌齐治疗奥沙利铂诱发的神经病变周围神经病变：概念研究证明 (DONEPEZOX)
评价多奈哌齐治疗奥沙利铂诱导的周围神经病变的疗效：概念验证研究
使用奥沙利铂治疗结直肠癌或胰腺癌会诱发（>75% 的患者）严重的感觉运动神经病变，降低癌症幸存者的生活质量。 今天，没有针对这些周围神经病的单一治疗方法。 但临床前工作表明，多奈哌齐（乙酰胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病）能够预防和治疗奥沙利铂治疗大鼠的神经病变症状。
本研究旨在评估多奈哌齐对癌症幸存者奥沙利铂诱导的周围神经病变 (OIPN) 的治疗效果。 书目数据表明多奈哌齐在人类和动物模型中具有抗神经病作用。 在临床上，一项针对健康志愿者的研究表明，多奈哌齐（与加巴喷丁联合使用）可降低刺激腓肠神经引起的痛阈（优于单独使用加巴喷丁），且没有严重的副作用。 同样，两项针对神经性疼痛患者的研究表明，多奈哌齐可增强加巴喷丁的镇痛作用。 最后，一份病例报告显示了多奈哌齐对疼痛的阿尔茨海默病患者的镇痛作用。 在动物身上，多项研究表明多奈哌齐具有镇痛和神经保护作用。 最近，一项临床前研究表明，多奈哌齐在患有神经性疼痛的糖尿病小鼠中诱导了抗神经性作用。 研究单位 INSERM U1107（DONEPEZOX 研究的合作伙伴）证明了多奈哌齐在化疗引起的周围神经病变的几种动物模型中的抗神经病变作用，最近，一项研究用奥沙利铂和顺铂证实了这些结果。 因此，这些临床和临床前数据强调了多奈哌齐对神经性症状的潜在有益作用，而没有任何明显的副作用。 因此，假设是使用多奈哌齐可以减轻 OIPN 的症状，限制癌症幸存者生活质量的下降和合并症（焦虑/抑郁）的出现。
为此，研究人员在此提出一项概念验证、多中心、II 期、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。 主要目标是多奈哌齐对已完成以奥沙利铂为基础的化疗治疗结直肠癌或胰腺癌且周围神经病变≥2 级的患者的 OIPN 严重程度的疗效。 这将使用 EORTC QLQ-CIPN20 感官量表进行评估。 我们使用 QLQ-CIPN20 作为主要终点的方法学选择将使我们能够更准确地（并以标准化的方式）表征神经性症状并评估多奈哌齐对这些症状的治疗效果。 此外，作为次要目标，我们将研究多奈哌齐对神经性疼痛的影响、神经性症状的强度、健康相关的生活质量以及多奈哌齐的耐受性。
所需的 80 名患者将随机分配 (1:1) 接受安慰剂或多奈哌齐（每天 5 毫克，持续 4 周，然后每天 10 毫克，持续 12 周，作为单次剂量并根据耐受性和疗效）。 治疗结束后将对患者进行 1 个月的随访，以评估 OIPN。 作为概念研究的证明，将仅评估多奈哌齐组（主要目标）的反应率，并在至少 12 周的治疗后比较每个治疗组（次要目标）。 根据与基线相比的 CIPN20 感觉评分，将反应者定义为神经病变等级降低的患者。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Antony、法国
- Hopital Prive d'Antony
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Argenteuil、法国
- CH d'Argenteuil
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Besançon、法国
- CHU de Besancon
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Bordeaux、法国
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Cherbourg、法国
- Centre Hospitalier du Cotentin
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Cherbourg、法国
- Centre Hospitalier Public du Cotentin
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Cholet、法国
- CH de Cholet
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Clermont-Ferrand、法国
- CHU Clermont-Ferrand
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Compiègne、法国
- Centre Hospitalier Compiègne-Noyon
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Coudekerque-Branche、法国
- Clinique de Flandre
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Dijon、法国
- Institut de Cancérologie de Bourgogne - GRReCC
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Dijon、法国
- CHU de Dijon Bourgogne
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La Roche-sur-Yon、法国
- CHD de Vendée
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Le Puy-en-Velay、法国
- CH Le puy
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Levallois-Perret、法国
- Hôpital Franco-Britanique
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Limoges、法国
- CHU de Limoges
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Lyon、法国
- Hopital Prive Jean Mermoz
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Lyon、法国
- Clinique de la Sauvegarde
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Lyon、法国
- Ch Saint Joseph Saint Luc
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Marseille、法国
- Hôpital Européen de Marseille
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Marseille、法国
- Hopital Saint Joseph de Marseille
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Montélimar、法国
- Groupe Hospitalier des Portes de Provence
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Paris、法国
- Hôpital Saint-Louis - AP-HP
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Plérin、法国
- Hopital Prive des Cotes d'Armor
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Poitiers、法国
- CHU de Poitiers
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Quint-Fonsegrives、法国
- Clinique La Croix du Sud
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Reims、法国
- CHU de Reims
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Reims、法国
- Institut Godinot
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Saint-Étienne、法国
- CHU de Saint-Etienne
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Sarcelles、法国
- Institut de Cancerologie Paris Nord
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Strasbourg、法国
- Groupe Hospitalier Saint Vincent - Clinique Saint Anne
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Talence、法国
- CHU de Bordeaux
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Toulon、法国
- Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne
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Valence、法国
- CH de Valence
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 因各期结直肠癌或胰腺癌接受奥沙利铂化疗的患者，
- QLQ-CIPN20感官评分≥30，
- 化疗引起的周围神经病变的诊断 接受或未接受稳定的抗神经病/镇痛药（阿片类药物、普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀和其他抗抑郁药或抗惊厥药）治疗至少 1 个月，
- 化疗完成至少 6 个月，
- 加入法国国民健康保险的患者，
- 书面知情同意书，
- 法语语言理解。
排除标准：
- 癌症复发或继发性癌症，
- 育龄患者（女性）、孕妇或哺乳期妇女、未进行妊娠试验的育龄妇女缺乏有效避孕措施，
- 患有伴有慢性疼痛的慢性进行性疾病患者（不包括奥沙利铂引起的周围神经病变），
- 糖尿病患者（不包括 5 岁以下的非胰岛素或胰岛素治疗的糖尿病）或存在经证实的糖尿病性神经病变，
- 其他类型的神经病，
- ALT / AST 升高超过正常值的 3 倍，
- 严重心血管疾病（由临床医生确定）、心动过缓（< 55 bpm）、心脏传导障碍，如窦病或其他室上性传导异常，如窦房传导阻滞或房室传导阻滞（通过心电图评估），
- 消化性溃疡病史或活动性消化性溃疡病史，
- 哮喘或慢性阻塞性肺病，
- 已知对多奈哌齐或哌啶衍生物过敏，
- 已知的半乳糖不耐受、已知的 Lapp 乳糖酶缺乏症或已知的葡萄糖或半乳糖吸收不良综合征（罕见遗传病），
- 药物相互作用：CYP3A4 抑制剂（酮康唑、伊曲康唑和红霉素）； CYP2D6 抑制剂（氟西汀、奎尼丁）和酶促诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平），
- 已知对酒精和/或药物的依赖，
- 已知的精神障碍，接受抗精神病药物治疗的患者，
- 试验期间计划的手术，
- 由于地理、社会或心理原因无法接受试验的医学随访，
- 受监护、管理、司法保障或被剥夺自由的人。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：多奈哌齐
5 毫克/天，持续 4 周，然后 10 毫克/天，持续 12 周
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根据耐受性或疗效，每天 5 毫克，持续 4 周 + 每天 10 毫克，持续 12 周
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安慰剂比较：安慰剂
5 毫克/天，持续 4 周，然后 10 毫克/天，持续 12 周
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根据耐受性或疗效，每天 5 毫克，持续 4 周 + 每天 10 毫克，持续 12 周
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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生活质量问卷-化疗引起的周围神经病变 20 (QLQ-CIPN20)
大体时间：通过学习完成，平均4个月。
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一份自我报告的问卷，由 20 个问题组成，从患者的角度评估 CIPN 的症状和功能限制。 问卷分为 3 个分量表：感觉、运动和自主神经，全面描述了 CIPN 的性质、频率和严重程度。 对于每个子量表和整个问卷，生成一个从 0 到 100 的分数。 分数越高，神经性症状越严重。 |
通过学习完成，平均4个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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11 点疼痛数字评定量表 (NRS)
大体时间：通过学习完成，平均4个月
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NRS 是用于患者自我报告疼痛的 11 分制量表。
它适用于成人和 10 岁或以上的儿童。
0 分 = 无疼痛，10 分 = 最严重的疼痛。
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通过学习完成，平均4个月
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Douleur Neuroppathique-4 (DN4) 访谈
大体时间：包含在内
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DN4 问卷的访谈部分是临床医生管理的神经性疼痛筛查工具。 问卷包括 7 个项目，分为两个问题。 每个项目的回答都是“是”或“否”。 通过为每个“是”分配 1 分和为每个“否”分配 0 分来获得最终的累积患者分数。 如果患者的评分≥3/7，则测试为阳性。 只有当 11 点疼痛 NRS ≥ 4/10 时，才会进行此评估。 |
包含在内
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神经性疼痛症状量表 (NPSI)
大体时间：通过学习完成，平均4个月。
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这份自我报告的问卷评估了不同的神经性疼痛症状。 法国 NPSI 包括 12 个项目，用于区分和量化神经性疼痛的五个不同维度。 只有当 11 点疼痛 NRS ≥ 4/10 时，才会进行此评估。 |
通过学习完成，平均4个月。
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生活质量问卷-癌症 30 (QLQ-C30)
大体时间：通过学习完成，平均4个月。
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这份 EORTC 自我报告问卷评估了临床试验中癌症患者的健康相关生活质量。
该调查问卷包括五个功能量表（身体、日常活动、认知、情绪和社交）、三个症状量表（疲劳、疼痛、恶心和呕吐）、一个健康/生活质量总体量表，以及一些评估常见问题的附加要素症状（包括呼吸困难、食欲不振、失眠、便秘和腹泻），以及疾病对经济的影响。
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通过学习完成，平均4个月。
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医院焦虑抑郁量表 (HADS)
大体时间：通过学习完成，平均4个月。
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这种自我报告的问卷可以检测焦虑症和抑郁症。 从0分到3分共14个项目，7个问题涉及焦虑维度（总A），7个问题涉及抑郁维度（总D），得到两个分数（每个分数的最高分=21）。 为了检测焦虑和抑郁症状，对每个分数（A 和 D）提出了以下解释：
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通过学习完成，平均4个月。
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患者的整体印象变化 (PGIC)
大体时间：4个月
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PGIC 旨在评估治疗的总体有效性。
该量表由回答“你好吗？”问题的 7 个级别描述符组成。
以三种方式分布：(i) 改善（非常/中等/轻微），(ii) 不变和 (iii) 加重（轻微/中等/非常）。
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4个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Denis PEZET、University Hospital, Clermont-Ferrand
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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