Donepezil per la neuropatia periferica indotta da oxaliplatino: studio della prova del concetto (DONEPEZOX)
Valutazione dell'efficacia di Donepezil nel trattamento della neuropatia periferica indotta da oxaliplatino: prova del concetto di studio
L'uso di oxaliplatino nel trattamento del cancro del colon-retto o del pancreas induce (> 75% dei pazienti) una grave neuropatia sensomotoria che riduce la qualità della vita dei sopravvissuti al cancro. Oggi nessun trattamento rimane univoco per queste neuropatie periferiche. Ma i lavori preclinici hanno dimostrato che il donepezil (inibitore dell'acetilcolinesterasi usato per il morbo di Alzheimer) era in grado di prevenire e curare i sintomi neuropatici nei ratti trattati con oxaliplatino.
Il presente studio mira a valutare l'efficacia terapeutica di donepezil sulla neuropatia periferica indotta da oxaliplatino (OIPN) nei sopravvissuti al cancro. I dati bibliografici suggeriscono un effetto antineuropatico del donepezil in modelli umani e animali. In clinica, uno studio ha dimostrato in volontari sani che donepezil (associato a gabapentin) ha ridotto la soglia del dolore (migliore del gabapentin da solo) causato dalla stimolazione del nervo surale, senza gravi effetti avversi. Allo stesso modo, due studi su pazienti con dolore neuropatico hanno dimostrato che il donepezil aumenta l'effetto analgesico del gabapentin. Infine, un caso clinico ha dimostrato un effetto analgesico del donepezil nei pazienti con malattia di Alzheimer dolorosa. Negli animali, diversi studi hanno dimostrato che il donepezil induce effetti analgesici e neuroprotettivi. Recentemente, uno studio preclinico ha dimostrato che il donepezil ha indotto un effetto antineuropatico nei topi diabetici con dolore neuropatico. L'unità di ricerca INSERM U1107 (partner dello studio DONEPEZOX) ha dimostrato gli effetti antineuropatici del donepezil in diversi modelli animali di neuropatie periferiche indotte da chemioterapia e, molto recentemente, uno studio ha confermato questi risultati con oxaliplatino e cisplatino. Questi dati clinici e preclinici hanno quindi evidenziato il potenziale effetto benefico del donepezil sui sintomi neuropatici, senza effetti avversi significativi. Pertanto l'ipotesi è che l'uso di donepezil possa ridurre i sintomi di OIPN, limitare la diminuzione della qualità della vita e la comparsa di comorbilità (ansia/depressione) nei sopravvissuti al cancro.
A tal fine, i ricercatori propongono qui uno studio clinico proof of concept, multicentrico, di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. L'obiettivo primario sarà l'efficacia curativa del donepezil sulla gravità dell'OIPN nei pazienti che hanno completato la chemioterapia a base di oxaliplatino per il trattamento del cancro del colon-retto o del pancreas e hanno una neuropatia periferica di grado ≥2. Questo sarà valutato utilizzando la scala sensoriale EORTC QLQ-CIPN20. La nostra scelta metodologica di utilizzare il QLQ-CIPN20 come endpoint primario ci consentirà di caratterizzare in modo più accurato (e in modo standardizzato) i sintomi neuropatici e valutare l'effetto terapeutico del donepezil su questi sintomi. Inoltre, come obiettivi secondari, studieremo l'effetto del donepezil sul dolore neuropatico, l'intensità dei sintomi neuropatici, la qualità della vita correlata alla salute e la tolleranza del donepezil.
Gli 80 pazienti richiesti saranno randomizzati (1:1) per ricevere placebo o donepezil (5 mg al giorno per 4 settimane e poi 10 mg al giorno per 12 settimane come dose singola e secondo tolleranza ed efficacia). I pazienti saranno seguiti per 1 mese dopo la fine del trattamento per valutare l'OIPN. Come prova di studio concettuale, il tasso di risposta sarà valutato solo per il braccio Donepezil (obiettivo primario) e confrontato tra ciascun braccio di trattamento (obiettivo secondario) dopo un minimo di 12 settimane di trattamento. Un responder sarà definito come un paziente con una diminuzione del grado neuropatico secondo il punteggio sensoriale CIPN20 rispetto al basale.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Antony, Francia
- Hôpital Privé d'Antony
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Argenteuil, Francia
- CH D'argenteuil
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Besançon, Francia
- CHU de Besançon
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Bordeaux, Francia
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Cherbourg, Francia
- centre hospitalier du Cotentin
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Cherbourg, Francia
- Centre Hospitalier Public du Cotentin
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Cholet, Francia
- CH de Cholet
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Clermont-Ferrand, Francia
- CHU clermont-ferrand
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Compiègne, Francia
- Centre Hospitalier Compiègne-Noyon
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Coudekerque-Branche, Francia
- Clinique de Flandre
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Dijon, Francia
- Institut de Cancérologie de Bourgogne - GRReCC
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Dijon, Francia
- CHU de Dijon Bourgogne
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La Roche-sur-Yon, Francia
- CHD de Vendée
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Le Puy-en-Velay, Francia
- CH Le Puy
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Levallois-Perret, Francia
- Hôpital Franco-Britanique
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Limoges, Francia
- CHU de Limoges
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Lyon, Francia
- Hôpital privé Jean Mermoz
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Lyon, Francia
- Clinique de la Sauvegarde
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Lyon, Francia
- CH Saint Joseph Saint Luc
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Marseille, Francia
- Hopital Européen de Marseille
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Marseille, Francia
- Hôpital Saint Joseph de Marseille
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Montélimar, Francia
- Groupe Hospitalier des Portes de Provence
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Paris, Francia
- Hôpital Saint-Louis - AP-HP
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Plérin, Francia
- Hôpital Privé Des Côtes d'Armor
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Poitiers, Francia
- CHU De Poitiers
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Quint-Fonsegrives, Francia
- Clinique La Croix du Sud
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Reims, Francia
- CHU de Reims
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Reims, Francia
- Institut Godinot
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Saint-Étienne, Francia
- CHU de Saint-Etienne
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Sarcelles, Francia
- Institut De Cancerologie Paris Nord
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Strasbourg, Francia
- Groupe Hospitalier Saint Vincent - Clinique Saint Anne
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Talence, Francia
- CHU de Bordeaux
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Toulon, Francia
- Hôpital d'Instruction des Armées Sainte-Anne
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Valence, Francia
- CH de Valence
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Paziente che ha ricevuto chemioterapia con oxaliplatino per tutti gli stadi del cancro del colon-retto o del pancreas,
- Punteggio sensoriale QLQ-CIPN20 ≥30,
- Diagnosi di neuropatia periferica indotta da chemioterapia trattata o meno da un trattamento antineuropatico/analgesico stabile (oppioidi, pregabalin, gabapentin, duloxetina e altri antidepressivi o anticonvulsivanti) per almeno 1 mese,
- Chemioterapia completata per almeno 6 mesi,
- Pazienti affiliati all'assicurazione sanitaria nazionale francese,
- Consenso informato scritto,
- Comprensione della lingua francese.
Criteri di esclusione:
- Recidiva del cancro o cancro secondario,
- Mancanza di una contraccezione efficace nelle pazienti (donne) in età fertile, donne in gravidanza o che allattano, donne in età fertile che non hanno effettuato un test di gravidanza,
- Paziente con una malattia cronica progressiva con dolore cronico associato (esclusa la neuropatia periferica indotta da oxaliplatino),
- Paziente diabetico (escluso il diabete non insulino-trattato o trattato con insulina di età inferiore a 5 anni) o presenza di comprovata neuropatia diabetica,
- Altri tipi di neuropatie,
- ALT/AST elevati più di 3 volte rispetto ai valori normali,
- Grave malattia cardiovascolare (come determinato dal medico), bradicardia (< 55 bpm), disturbi della conduzione cardiaca come malattia sinusale o altre anomalie della conduzione sopraventricolare come blocco seno-auricolare o atrioventricolare (valutato mediante elettrocardiogramma),
- Storia di ulcera peptica o ulcera peptica attiva,
- Asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva,
- Allergia nota al donepezil o ai derivati della piperidina,
- Intolleranza nota al galattosio, deficit noto di Lapp lattasi o sindrome nota da malassorbimento di glucosio o galattosio (malattie ereditarie rare),
- Interazioni farmacologiche: inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo ed eritromicina); Inibitori del CYP2D6 (fluoxetina, chinidina) e induttori enzimatici (rifampicina, fenitoina, carbamazepina),
- Dipendenza nota da alcol e/o droghe,
- Disturbi psicotici noti, paziente sotto antipsicotici,
- Chirurgia pianificata durante il processo,
- Impossibilità di sottoporsi al controllo medico del processo per motivi geografici, sociali o psicologici,
- Persona sotto tutela, curatela, tutela della giustizia o persona privata della libertà.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Donepezil
5 mg/giorno per 4 settimane poi 10 mg/giorno per 12 settimane
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5 mg al giorno per 4 settimane + 10 mg al giorno per 12 settimane in base alla tolleranza o all'efficacia
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Comparatore placebo: Placebo
5 mg/giorno per 4 settimane poi 10 mg/giorno per 12 settimane
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5 mg al giorno per 4 settimane + 10 mg al giorno per 12 settimane in base alla tolleranza o all'efficacia
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Questionario sulla qualità della vita - Neuropatia periferica indotta da chemioterapia 20 (QLQ-CIPN20)
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Un questionario auto-riportato, composto da 20 domande che valutano i sintomi e le limitazioni funzionali della CIPN dal punto di vista dei pazienti. Il questionario è suddiviso in 3 sottoscale: sensoriale, motoria e autonomica e fornisce un quadro completo della natura, della frequenza e della gravità della CIPN. Per ogni sottoscala e per l'intero questionario viene generato un punteggio da 0 a 100. Più alto è il punteggio, più gravi sono i sintomi neuropatici. |
attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Scala di valutazione numerica del dolore a 11 punti (NRS)
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi
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La NRS è una scala a 11 punti per l'autovalutazione del dolore da parte del paziente.
È per adulti e bambini dai 10 anni in su.
Il punteggio di 0 = Nessun dolore e 10 = peggior dolore possibile.
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attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi
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Douleur Neuropathique-4 (DN4) intervista
Lasso di tempo: All'inclusione
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La parte dell'intervista del questionario DN4 è uno strumento di screening somministrato dal medico per il dolore neuropatico. Il questionario comprende 7 item, raggruppati in due domande. Ad ogni voce si risponde come SÌ o NO. Un punteggio cumulativo finale del paziente si ottiene attribuendo 1 punto per ogni SI e 0 punti per ogni NO. Se il punteggio del paziente è ≥3/7, il test è positivo. Questa valutazione sarà effettuata solo se il dolore di 11 punti NRS ≥4/10. |
All'inclusione
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Inventario dei sintomi del dolore neuropatico (NPSI)
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Questo questionario auto-riportato valuta diversi sintomi di dolore neuropatico. Il NPSI francese include 12 item che discriminano e quantificano cinque dimensioni distinte del dolore neuropatico. Questa valutazione sarà effettuata solo se il dolore di 11 punti NRS ≥4/10. |
attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Questionario sulla qualità della vita-Cancro 30 (QLQ-C30)
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Questo questionario auto-riportato EORTC valuta la qualità della vita correlata alla salute dei pazienti oncologici negli studi clinici.
Il questionario comprende cinque scale funzionali (fisica, attività quotidiana, cognitiva, emotiva e sociale), tre scale sintomatologiche (affaticamento, dolore, nausea e vomito), una scala generale salute/qualità della vita e una serie di elementi aggiuntivi che valutano i comuni sintomi (tra cui dispnea, perdita di appetito, insonnia, costipazione e diarrea), nonché l'impatto finanziario percepito della malattia.
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attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Scala di ansia e depressione ospedaliera (HADS)
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Questo questionario auto-riportato permette di rilevare i disturbi d'ansia e depressivi. Sono presenti 14 item valutati da 0 a 3. Sette domande riguardano l'ansia (totale A) e 7 la dimensione depressiva (totale D), ottenendo così due punteggi (punteggio massimo di ciascun punteggio = 21). Per rilevare i sintomi di ansia e depressione, viene proposta la seguente interpretazione per ciascuno dei punteggi (A e D):
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attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi.
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Impressione globale del cambiamento dei pazienti (PGIC)
Lasso di tempo: 4 mesi
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Il PGIC ha lo scopo di valutare l'efficacia generale del trattamento.
Questa scala è composta da 7 descrittori di livello che rispondono alla domanda "Come stai?"
distribuito in tre modi: (i) migliorato (molto/medio/leggermente), (ii) invariato e (iii) aggravato (lieve/medio/molto).
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4 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Denis PEZET, University Hospital, Clermont-Ferrand
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PHRC K 2020 PEZET
- 2021-005326-23 (Numero EudraCT)
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