Fulvestrant+Abemaciclib mit oder ohne Run-in von Fulvestrant bei Er-positivem, Her2-negativem metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Frau > 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
2. Progression unter einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit einem AI unmittelbar vor der Aufnahme in diese Studie

3. Histologisch bestätigter ER-positiver, HER2-negativer metastasierter Brustkrebs. ER-positiv ist definiert als ≥1 % immunhistochemische (IHC) Färbung beliebiger Intensität. Das HER2-Testergebnis ist negativ, wenn ein einziger (oder beide) durchgeführter Test Folgendes zeigt:

   • IHC 1+ oder 0

   • In-situ-Hybridisierung negativ basierend auf:

     • Durchschnittliche Einzelsonden-HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle
     • Dual-Sonde HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle.
4. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 oder Bone-only Disease.

5. Postmenopausaler Status oder Ovarialablation mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten. Der postmenopausale Status wird durch eines der folgenden Kriterien definiert:

   • Vorherige bilaterale Ovarektomie
   • Alter ≥55 Jahre
   • Alter < 55 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate (spontanes Ausbleiben der Menstruation für 12 aufeinanderfolgende Monate oder länger ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialsuppression) und follikelstimulierende Hormon- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich ohne an alternative Ursache Wenn die Patientin die Kriterien für einen postmenopausalen Status nicht erfüllt, aber eine ovarielle Ablationstherapie mit einem GnRH-Agonisten erhält, ist die Patientin für diese Studie geeignet, vorausgesetzt, dass der GnRH-Agonist mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wird .
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.
7. Lebenserwartung ≥6 Monate.
8. Patienten, die eine Chemotherapie erhalten haben, müssen sich vor der Randomisierung von den akuten Wirkungen der Chemotherapie erholt haben (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≤1), mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2. Zwischen der letzten Chemotherapiedosis und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich (vorausgesetzt, der Patient hat keine Strahlentherapie erhalten). Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die akuten Wirkungen der Strahlentherapie abgeschlossen haben und sich vollständig davon erholt haben. Zwischen dem Ende der Strahlentherapie und der Randomisierung ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen erforderlich.

9. Ausreichende Organfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/µl (ohne Unterstützung des Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen nach dem zur Bestimmung der Eignung verwendeten Labortest)
   • Thrombozyten ≥ 100.000/µl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
   • Hämoglobin ≥9 g/dl (ohne Bluttransfusion)
   • Leukozytenzahl > 2.500/µL und < 15.000/µL
   • Lymphozytenzahl ≥500/µL
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN; Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden)
   • Serum-Transaminasen (Aspartat-Transaminase [AST] oder Alanin-Transaminase [ALT]) Aktivität ≤ 3,0 x ULN mit normaler alkalischer Phosphatase ([ALP]; Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 x ULN) ODER AST und ALT ≤ 1,5 x ULN mit ALP > 2,5 x ULN
   • International normalisiertes Verhältnis und aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 x ULN
   • Serumkreatinin auf oder unter dem institutionellen Normalwert.
10. Kann orale Medikamente schlucken.
11. Patientinnen, die durch die Anwendung von GNRH-Agonisten postmenopausal gemacht werden, müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 1 Jahr nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
12. Patientinnen, die durch die Anwendung von GNRH-Agonisten postmenopausal gemacht wurden, sollten innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung eine negative Serumschwangerschaft (β-humanes Choriongonadotropin) aufweisen.
13. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen nach Verabreichung der Studienbehandlung verwendet.
2. Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung der Studienbehandlung oder die sich aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht von UE erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Wenn die Patientin einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss sie sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
3. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
4. Der Patient hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. z.B. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).
5. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
6. Bekannte psychiatrische Störungen oder Störungen durch Drogenmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
7. Gleichzeitige Anwendung starker Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren oder -Induktoren.
8. Überempfindlichkeit gegen Fulvestrant, Abemaciclib oder einen der sonstigen Bestandteile.
9. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer gastrointestinalen Operation oder einer unbekannten Ursache.
10. Hat eine Blutgerinnungsstörung oder nimmt derzeit Antikoagulanzien ein.
11. Hat eine aktive Hepatitis B (nachweisbares Hepatitis-B-Oberflächenantigen) oder eine aktive Hepatitis-C-Infektion (nachweisbare Hepatitis-C-RNA).
12. Hat eine aktive systemische bakterielle Infektion (erfordert intravenöse [IV] Antibiotika zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung), eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion (z Antigen-positiv]. Eine Prüfung ist für die Einschreibung nicht erforderlich.
13. Hat eine persönliche Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Arrhythmie pathologischen Ursprungs (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herzstillstand.

14. Dokumentierte Hirnmetastasen, die unbehandelt, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Symptomkontrolle erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie die Behandlung mindestens einen Monat vor der Verabreichung der Studienbehandlung abgeschlossen haben, neurologisch stabil sind und sich von den Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben.

    • Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss ohne nachfolgendes Auftreten von Symptomen für ≥ 2 Wochen vor der Verabreichung der Studienbehandlung unterbrochen worden sein.
    • Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Ganzhirnstrahlentherapie, Strahlenchirurgie oder eine Kombination umfassen, die vom behandelnden Arzt als angemessen erachtet wird.
    • Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllen und unter Antikonvulsiva klinisch stabil sind, kommen nur in Frage, wenn ihr Antikonvulsivum die hepatische CYP-Aktivität nicht in einer Weise verändert, die den Metabolismus von Abemaciclib beeinträchtigen könnte.
15. Haben innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung der Studienbehandlung eine Lebendimpfung erhalten.
16. Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate einer der folgenden Erkrankungen: Synkope kardiovaskulärer Ätiologie, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder plötzlicher Herzstillstand.
17. Schwanger oder stillend.