Fulvestrant + Abemaciclib con o senza run-in di Fulvestrant nel carcinoma mammario metastatico Er-positivo, Her2-negativo

Criterio di inclusione:

1. Femmina > 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
2. Progressione su un inibitore CDK4/6 in combinazione con un AI immediatamente prima dell'arruolamento in questo studio

3. Carcinoma mammario metastatico ER-positivo, HER2-negativo confermato istologicamente. ER-positivo è definito come colorazione immunoistochimica (IHC) ≥1% di qualsiasi intensità. Il risultato del test HER2 è negativo se un singolo test (o entrambi i test) eseguito mostra:

   • IHC 1+ o 0

   • Ibridazione in situ negativa basata su:

     • Numero medio di copie di HER2 a singola sonda <4,0 segnali/cella
     • Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda <2,0 con un numero medio di copie di HER2 <4,0 segnali/cella.
4. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 o malattia solo ossea.

5. Stato postmenopausale o ablazione ovarica con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Lo stato postmenopausale è definito da uno qualsiasi dei seguenti criteri:

   • Precedente ovariectomia bilaterale
   • Età ≥55 anni
   • Età <55 anni e amenorrea da almeno 12 mesi (interruzione spontanea delle mestruazioni per 12 mesi consecutivi o più in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e livelli di ormone follicolo-stimolante ed estradiolo nel range postmenopausale senza causa alternativa Se la paziente non soddisfa i criteri per lo stato postmenopausale ma sta ricevendo una terapia di ablazione ovarica con un agonista del GnRH, la paziente è ammissibile per questo studio, a condizione che l'agonista del GnRH sia iniziato almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova .
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1.
7. Aspettativa di vita ≥6 mesi.
8. I pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia devono essersi ripresi (grado ≤1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi [CTCAE]) dagli effetti acuti della chemioterapia, ad eccezione dell'alopecia residua o della neuropatia periferica di grado 2 prima della randomizzazione. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e la randomizzazione (a condizione che il paziente non abbia ricevuto radioterapia). I pazienti che hanno ricevuto la radioterapia devono aver completato e completamente recuperato dagli effetti acuti della radioterapia. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra la fine della radioterapia e la randomizzazione.

9. Adeguata funzione degli organi:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500/µL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
   • Piastrine ≥100.000/µL (senza trasfusione entro 2 settimane dal test di laboratorio utilizzato per determinare l'idoneità)
   • Emoglobina ≥9 g/dL (senza trasfusione di sangue)
   • Conta dei globuli bianchi >2.500/µL e <15.000/µL
   • Conta dei linfociti ≥500/µL
   • Bilirubina sierica ≤1,5x limite superiore della norma (ULN; possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 x ULN)
   • Attività delle transaminasi sieriche (aspartato transaminasi [AST] o alanina transaminasi [ALT]) ≤3,0 x ULN con fosfatasi alcalina normale ([ALP]; pazienti con metastasi epatiche ≤5 x ULN) O AST e ALT ≤1,5 ​​x ULN con ALP >2,5 xULN
   • Rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 ​​x ULN
   • Creatinina sierica pari o inferiore al valore normale istituzionale.
10. In grado di ingoiare farmaci per via orale.
11. Le pazienti che entrano in postmenopausa attraverso l'uso di agonisti del GNRH devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
12. Le pazienti che entrano in postmenopausa a causa dell'uso di agonisti del GNRH devono avere una gravidanza sierica negativa (beta-gonadotropina corionica umana) entro 7 giorni prima della somministrazione del trattamento sperimentale.
13. Disponibilità e capacità di fornire il consenso/assenso informato scritto per il processo.

Criteri di esclusione:

1. Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dalla somministrazione del trattamento sperimentale.
2. Precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima della somministrazione del trattamento di prova o che non si è ripreso (cioè, ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza. Nota: se la paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripresa adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento di prova.
3. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
4. Il paziente ha una o più condizioni mediche preesistenti gravi e/o non controllate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave compromissione renale. per esempio. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
5. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, allo parere del ricercatore curante.
6. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
7. Uso concomitante di potenti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP)3A.
8. Ipersensibilità a fulvestrant, abemaciclib o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
9. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedenti interventi chirurgici gastrointestinali, malattie chirurgiche gastrointestinali o motivi sconosciuti.
10. Ha un disturbo della coagulazione o sta assumendo anticoagulanti.
11. Ha un'epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B rilevabile) o un'infezione da epatite C attiva (RNA dell'epatite C rilevabile).
12. Ha un'infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), un'infezione fungina o un'infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, superficie dell'epatite B antigene positivo]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
13. Ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.

14. Metastasi cerebrali documentate che non sono trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento almeno un mese prima della somministrazione del trattamento di prova, sono neurologicamente stabili e si sono ripresi dagli effetti della radioterapia o della chirurgia.

    • Qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥2 settimane prima della somministrazione del trattamento di prova.
    • Il trattamento per le metastasi cerebrali può aver incluso la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante.
    • I pazienti che soddisfano i criteri di cui sopra e sono clinicamente stabili con farmaci anticonvulsivanti sono idonei solo se il loro anticonvulsivante non altera l'attività del CYP epatico in un modo che potrebbe interferire con il metabolismo di abemaciclib.
15. - Avere ricevuto qualsiasi vaccinazione viva entro 28 giorni dalla somministrazione del trattamento di prova.
16. Anamnesi negli ultimi 12 mesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco improvviso.
17. Incinta o allattamento.