Fulvestrant+Abemaciclibe com ou sem run-in de Fulvestrant em câncer de mama metastático Er-positivo, Her2-negativo

Critério de inclusão:

1. Mulher >18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
2. Progressão em um inibidor de CDK4/6 em combinação com um AI imediatamente antes da inscrição neste estudo

3. Câncer de mama metastático ER-positivo e HER2-negativo confirmado histologicamente. ER-positivo é definido como ≥1% de coloração imuno-histoquímica (IHC) de qualquer intensidade. O resultado do teste HER2 é negativo se um único teste (ou ambos os testes) realizado mostrar:

   • IHC 1+ ou 0

   • Hibridação in situ negativa com base em:

     • Número médio de cópias de HER2 de sonda única <4,0 sinais/célula
     • Relação HER2/CEP17 de sonda dupla <2,0 com um número médio de cópias de HER2 <4,0 sinais/célula.
4. Doença mensurável de acordo com o RECIST 1.1 ou doença apenas óssea.

5. Estado pós-menopausa ou recebendo ablação ovariana com um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH). O estado pós-menopausa é definido por qualquer um dos seguintes critérios:

   • Ooforectomia bilateral prévia
   • Idade ≥55 anos
   • Idade <55 anos e amenorréica por pelo menos 12 meses (interrupção espontânea da menstruação por 12 meses consecutivos ou mais na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana) e níveis de hormônio folículo-estimulante e estradiol na faixa pós-menopausa sem causa alternativa Se a paciente não atender aos critérios para pós-menopausa, mas estiver recebendo terapia de ablação ovariana com um agonista de GnRH, a paciente é elegível para este estudo, desde que o agonista de GnRH seja iniciado pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental .
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
7. Expectativa de vida ≥6 meses.
8. Os pacientes que receberam quimioterapia devem ter se recuperado (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia, exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2 antes da randomização. É necessário um período de washout de pelo menos 21 dias entre a última dose de quimioterapia e a randomização (desde que o paciente não tenha recebido radioterapia). Os pacientes que receberam radioterapia devem ter se recuperado completamente dos efeitos agudos da radioterapia. Um período de washout de pelo menos 21 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a randomização.

9. Função adequada dos órgãos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/µL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
   • Plaquetas ≥100.000/µL (sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
   • Hemoglobina ≥9 g/dL (sem transfusão de sangue)
   • Contagem de glóbulos brancos >2.500/µL e <15.000/µL
   • Contagem de linfócitos ≥500/µL
   • Bilirrubina sérica ≤1,5x limite superior do normal (LSN; pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica ≤3 x LSN podem ser inscritos)
   • Atividade das transaminases séricas (aspartato transaminase [AST] ou alanina transaminase [ALT]) ≤3,0 x LSN com fosfatase alcalina normal ([ALP]; pacientes com metástases hepáticas ≤5 x LSN) OU AST e ALT ≤1,5 ​​x LSN com ALP >2,5 x LSN
   • Razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤1,5 ​​x LSN
   • Creatinina sérica igual ou inferior ao valor normal institucional.
10. Capaz de engolir medicação oral.
11. As pacientes que entraram na pós-menopausa devido ao uso de agonistas de GNRH devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado durante o período do estudo até 1 ano após a última dose do tratamento do estudo.
12. Pacientes que entraram na pós-menopausa devido ao uso de agonistas de GNRH devem ter uma gravidez sérica negativa (β-gonadotrofina coriônica humana) dentro de 7 dias antes da administração do tratamento experimental.
13. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.

Critério de exclusão:

1. Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 3 semanas após a administração do tratamento experimental.
2. Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes da administração do tratamento experimental ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de EAs devido a um agente administrado anteriormente. Observação: Se a paciente foi submetida a uma cirurgia de grande porte, ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento experimental.
3. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
4. O paciente tem condição(ões) médica(s) pré-existente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, insuficiência renal grave [ por exemplo. depuração de creatinina estimada <30ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
5. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante todo o estudo ou não seja do interesse do paciente participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
6. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
7. Uso concomitante de fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP)3A.
8. Hipersensibilidade ao fulvestranto, abemaciclibe ou a qualquer um de seus excipientes.
9. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal prévia, doença cirúrgica gastrointestinal ou motivo desconhecido.
10. Tem um distúrbio hemorrágico ou atualmente toma anticoagulantes.
11. Tem hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B detectável) ou infecção ativa da hepatite C (RNA da hepatite C detectável).
12. Tem infecção bacteriana sistêmica ativa (exigindo antibióticos intravenosos [IV] no momento de iniciar o tratamento do estudo), infecção fúngica ou infecção viral detectável (como positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, hepatite B de superfície antígeno positivo]. A triagem não é necessária para a inscrição.
13. Tem um histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.

14. Metástases cerebrais documentadas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento pelo menos um mês antes da administração do tratamento experimental, estiverem neurologicamente estáveis ​​e se recuperaram dos efeitos da radioterapia ou cirurgia.

    • Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ser descontinuado sem o aparecimento subsequente de sintomas por ≥2 semanas antes da administração do tratamento experimental.
    • O tratamento para metástases cerebrais pode ter incluído radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente.
    • Os pacientes que atendem aos critérios acima e são clinicamente estáveis ​​com medicação anticonvulsivante são elegíveis apenas se o anticonvulsivante não alterar a atividade hepática do CYP de maneira que possa interferir no metabolismo do abemaciclibe.
15. Ter recebido qualquer vacinação viva dentro de 28 dias após a administração do tratamento experimental.
16. História nos últimos 12 meses de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou parada cardíaca súbita.
17. Grávida ou amamentando.