Фулвестрант + Абемациклиб с введением фулвестранта или без него при Er-положительном, Her2-отрицательном метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

1. Женщина старше 18 лет на день подписания информированного согласия.
2. Прогрессирование ингибитора CDK4/6 в сочетании с ИИ непосредственно перед включением в это исследование

3. Гистологически подтвержденный ER-положительный, HER2-отрицательный метастатический рак молочной железы. ER-положительный определяется как ≥1% иммуногистохимического (IHC) окрашивания любой интенсивности. Результат теста HER2 отрицательный, если один тест (или оба теста) показывают:

   • ИГХ 1+ или 0

   • Гибридизация in situ отрицательная на основании:

     • Среднее число копий HER2 для одного зонда <4,0 сигнала/клетку
     • Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами <2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1 или заболевание только костей.

5. Постменопаузальный статус или проведение аблации яичников агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Постменопаузальный статус определяется любым из следующих критериев:

   • Предшествующая двусторонняя овариэктомия
   • Возраст ≥55 лет
   • Возраст <55 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев (спонтанное прекращение менструаций в течение 12 месяцев подряд или более при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников) и уровни фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне без альтернативная причина Если пациентка не соответствует критериям постменопаузального статуса, но получает терапию по аблации яичников агонистом ГнРГ, пациентка соответствует критериям для участия в этом исследовании при условии, что прием агониста ГнРГ начинается не менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата. .
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥6 месяцев.
8. Пациенты, получавшие химиотерапию, должны были выздороветь (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень ≤1) от острых эффектов химиотерапии, за исключением остаточной алопеции или периферической нейропатии степени 2 до рандомизации. Между последней дозой химиотерапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня (при условии, что пациент не получал лучевую терапию). Пациенты, получавшие лучевую терапию, должны были завершить и полностью оправиться от острых последствий лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии и рандомизацией требуется период вымывания не менее 21 дня.

9. Адекватная функция органов:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения приемлемости)
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл (без переливания крови в течение 2 недель после лабораторного исследования, используемого для определения приемлемости)
   • Гемоглобин ≥9 г/дл (без переливания крови)
   • Количество лейкоцитов > 2500/мкл и <15 000/мкл
   • Количество лимфоцитов ≥500/мкл
   • Билирубин в сыворотке ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН; могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3xВГН)
   • Активность сывороточных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы [АСТ] или аланинтрансаминазы [АЛТ]) ≤3,0 x ВГН при нормальной щелочной фосфатазе ([ЩФ]; пациенты с метастазами в печень ≤5 x ВГН) ИЛИ АСТ и АЛТ ≤1,5 ​​x ВГН при ЩФ >2,5 х ВГН
   • Международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 ​​x ВГН
   • Креатинин сыворотки на уровне или ниже установленного нормального значения.
10. Способен проглотить пероральное лекарство.
11. Пациентки, у которых в результате применения агонистов ГНРГ наступил постменопаузальный период, должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в течение всего периода исследования в течение 1 года после приема последней дозы исследуемого препарата.
12. У пациенток, находящихся в постменопаузе в результате применения агонистов ГНРГ, должна быть отрицательная беременность в сыворотке крови (β-хорионический гонадотропин человека) в течение 7 дней до начала пробного лечения.
13. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на испытание.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель после введения пробного лечения.
2. Предшествовавшая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до введения пробного лечения или те, кто не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от НЯ, вызванных ранее введенным агентом. Примечание. Если пациентке была проведена серьезная операция, она должна адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала пробного лечения.
3. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
4. Пациент имеет серьезное и/или неконтролируемое ранее существовавшее заболевание(я), которое, по мнению исследователя, исключает участие в этом исследовании (например, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое или требующая оксигенотерапии, тяжелая почечная недостаточность). например расчетный клиренс креатинина <30 мл/мин], обширная хирургическая резекция желудка или тонкой кишки в анамнезе, ранее существовавшая болезнь Крона или неспецифический язвенный колит, или ранее существовавшее хроническое заболевание, приводящее к исходной диарее 2 степени или выше).
5. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
6. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
7. Одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (CYP)3A.
8. Повышенная чувствительность к фулвестранту, абемациклибу или любому из их вспомогательных веществ.
9. Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте, хирургического заболевания желудочно-кишечного тракта или по неизвестной причине.
10. Имеет нарушение свертываемости крови или в настоящее время принимает антикоагулянты.
11. Имеет активный гепатит В (определяемый поверхностный антиген гепатита В) или активную инфекцию гепатита С (определяемая РНК гепатита С).
12. Имеет активную системную бактериальную инфекцию (требующую внутривенного [в/в] введения антибиотиков во время начала исследуемого лечения), грибковую инфекцию или обнаруживаемую вирусную инфекцию (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, поверхностный гепатит B антиген положительный]. Для поступления скрининг не требуется.
13. Имеет в анамнезе любое из следующих состояний: обморок сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая аритмия патологического происхождения (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапную остановку сердца.

14. Задокументированные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение по крайней мере за один месяц до назначения пробного лечения, неврологически стабильны и оправились от последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства.

    • Любое использование кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов в течение ≥2 недель до назначения пробного лечения.
    • Лечение метастазов в головной мозг могло включать лучевую терапию всего головного мозга, радиохирургию или их комбинацию по усмотрению лечащего врача.
    • Пациенты, которые соответствуют вышеуказанным критериям и клинически стабильны при приеме противосудорожных препаратов, имеют право на участие, только если их противосудорожные препараты не изменяют активность печеночного CYP таким образом, который может повлиять на метаболизм абемациклиба.
15. Получили любую живую вакцину в течение 28 дней после введения пробного лечения.
16. Любое из следующих состояний в течение последних 12 месяцев: обмороки сердечно-сосудистой этиологии, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или внезапная остановка сердца.
17. Беременные или кормящие грудью.